Троянский конь против рака: новый препарат Кадсила

В течение нескольких лет надежды врачей и фармакологов на повышение эффективности лечения метастатического рака молочной железы были связаны с экспериментальным препаратом компании Roche под названием Трастузумаб эмтанзин ( T - DM 1). И вот недавно эти надежды превратились в реальность: Управление США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов одобрило применение данного препарата для лечения больных HER 2-позитивным метастатическим раком молочной железы. Новый препарат получил коммерческое название Кадсила (Kadcyla).

Кадсила – новое лекарство из класса современных лекарственных средств, которые называют сложным словом «конъюгаты ». При разработке таких лекарств искусственно создается молекула, которая объединяет в себе несколько молекул с разными свойствами. Так, в Кадсиле объединены молекулы Трастузумаба, широко известного на рынке как Герцептин, и химиопрепарата DM1. Лекарство работает следующим образом: Герцептин «находит» злокачественные клетки и блокирует их, а DM1 их точечно добивает.

Кадсилу уже называют «троянским конем» и «супергерцептином», так как она сохраняет важнейшее свойство Герцептина – таргетированность (прицельность, способность воздействовать исключительно на раковые клетки), при этом значительно превосходит по эффективности стандартную терапию за счет добавления химиопрепарата. Уже известно, что у пациенток, принимавших Кадсилу, средняя выживаемость была на полгода выше, чем у тех, кто получал комбинацию препаратов Лапатиниб и Кселода. Сегодня отвоеванные у болезни полгода значат очень многое, так как фармацевтические компании продолжают интенсивные исследования, направленные на разработку новых препаратов.

Кадсила является флагманом целого ряда подобных разработок, опирающихся на используемую в ней технологию конъюгатов: Roche сейчас проводит исследования еще более 25 конъюгатов, в том числе и для лечения других форм рака.

К безусловным достоинствам Кадсилы относится и то, что она намного лучше переносится, имеет меньше побочных эффектов в сравнении со стандартной терапией.

• HER 2-позитивный РМЖ - форма заболевания, которое отличается более высокой агрессивностью по сравнению с гормонозависимой формой за счет того, что в опухоли присутствует особый белок HER 2 neu. Встречается примерно в 30% всех случаев РМЖ. Хорошо поддается лечению с помощью таргетных препаратов.
• Таргетная терапия – это способ лечения, основанный на применении лекарств, которые распознают «плохие» клетки и блокируют поступление кислорода к ним. Благодаря этому опухоль лишается питания и погибает, а здоровым клеткам при таком лечении вред не наносится.
• Швейцарская компания Roche входит в десятку крупнейших фармкомпаний мира. Наиболее известные ее препараты, используемые в онкологии: Авастин, Бондронат, Герцептин, Мабтера, Неуластим, Нейпоген.
• Кадсила одобрена FDA как монотерапия для лечения пациенток только с HER2-положительным метастатическим РМЖ, которыеранее уже получали лечение Герцептином и/или химиотерапию таксанами. Вводится внутривенно капельно раз в 3 недели, доза рассчитывается по весу пациентки.
  
• Препарат Кадсила стал четвертым лекарственным средством Roche для лечения пациентов с распространёнными стадиями злокачественных новообразований, получившим разрешение FDA за последние два года.

Кадсила 160 мг цена

3 упаковки- 3190 евро каждая

4 упаковки- 3160 евро каждая

5 упаковок- 3120 евро каждая

10 упаковок- 3080 евро каждая

Лекарство KADCYLA 160 MG заказать в России у нашего представителя 89258767555 Антон. Прилагается чек из Немецкой аптеки. Экспресс доставка. Оплата при получении

Инструкция по применению препарата Кадсила приводится на нашм сайте в коротком виде и только для поверхностного ознакомления

Торговое наименование
Кадсила (Kadcyla)

Международное непатентованное название
Трастузумаб эмтанзин (Trastuzumab emtansine)

Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

действующее вещество: трастузумаб эмтанзин – 100 мг;
вспомогательные вещества: сахароза – 318.0 мг, янтарная кислота – 6.3 мг, натрия гидроксид – 2.4 мг, полисорбат 20 – 1.1 мг.

1 флакон (160 мг) содержит:

действующее вещество: трастузумаб эмтанзин – 160 мг;

вспомогательные вещества: сахароза – 514.0 мг, янтарная кислота – 10.1 мг, натрия гидроксид – 3.9 мг, полисорбат 20 – 1.7 мг.

1 мл восстановленного раствора содержит 20 мг трастузумаба эмтанзина.

Описание
Пористая масса, уплотненная в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор – прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с коричневатым оттенком раствор.

Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство - антитела моноклональные.

Показания к применению
Метастатический рак молочной железы

Препарат Кадсила применяется в виде монотерапии после предшествующей химиотерапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), или после прогрессирования заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), у пациенток с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к трастузумабу эмтанзину и к другим компонентам препарата.

Инфузионнные реакции, связанные с применением трастузумаба, приведшие к отмене терапии.

Беременность и период грудного вскармливания.
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

Диффузная интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

Повышение активности печеночных аминторансфераз >3 х верхней границы нормы (ВГН) или концентрация общего билирубина >2 х ВГН.

Узловая регенеративная гиперплазия печени.

Симптоматическая застойная сердечная недостаточность.

Почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).

Значение фракции выброса левого желудочка сердца <50% перед началом лечения; хроническая сердечная недостаточность в анамнезе; одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии; инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, которые развились в течение 6 месяцев перед началом лечения; количество тромбоцитов <100 000/мм3 перед началом лечения; периферическая нейропатия ?3 степени тяжести перед началом лечения (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью
Активность печеночных аминотрансфераз >2.5?ВГН или концентрация общего билирубина >1.5?ВГН перед началом лечения;

ФВЛЖ <55% перед началом лечения, до или после адъювантной терапии паклитакселом;

предшествующее или одновременное применение гипотензивных препаратов;

предшествующая терапия антрациклинами;

у пациентов в возрасте >50 лет;

у пациентов с индексом массы тела >25 кг/м2

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, пациенты мужского пола, а также женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат Кадсила®, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Кадсила и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная решит продолжить терапию препаратом Кадсила, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей.

Неизвестно, проникает ли трастузумаб эмтанзин в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Кадсила®.

Способ применения и дозы
Перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый для приготовления и введения препарат представляет собой препарат Кадсила (трастузумаб эмтанзин), а не препарат Герцептин (трастузумаб).

Применение препарата Кадсила должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2 перед началом лечения препаратом Кадсила. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ?2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Используемые методы тестирования должны быть валидированы.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Кадсила). Замена препарата Кадсила на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом.

Режим дозирования
Рекомендуемая доза препарата Кадсила составляет 3.6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели (21-дневный цикл) в виде внутривенной капельной инфузии.

Терапию препаратом Кадсила следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Первую дозу рекомендуется вводить в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.

Необходимо наблюдение за пациентом во время первой инфузии и, по меньшей мере, в течение 90 минут после ее окончания на предмет появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций. Также необходим тщательный осмотр места введения препарата на предмет возможного образования подкожных инфильтратов.

Если предшествующая инфузия переносилась хорошо, то следующие инфузии можно проводить в течение 30 минут, продолжая наблюдение за пациентом в течение как минимум 30 минут после окончания инфузии.

Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата Кадсила при появлении у пациента признаков инфузионной реакции.
В случае возникновения угрожающей жизни инфузионной реакции терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить.
Лекарственные препараты для терапии возможных инфузионных реакций аллергического/анафилактического типа, а также оборудование для оказания неотложной помощи должны быть доступны для немедленного применения.

Пропуск в плановом введении
При пропуске в плановом введении препарата Кадсила необходимо как можно раньше ввести препарат в рекомендуемой дозе, при этом скорость инфузии может быть той же, при которой предшествующая инфузия хорошо переносилась пациентом. Не следует ждать следующего запланированного цикла. График введений препарата должен быть скорректирован с целью поддержания 3-недельного интервала между введениями.

Коррекция дозы
Возможными мерами по устранению симптомов нежелательных реакций являются снижение дозы, временный перерыв в лечении или полное прекращение терапии препаратом Кадсила®. Соответствующие рекомендации приведены ниже в Таблицах 1-5.

Если дозу препарата Кадсила пришлось снизить, то при последующих введениях увеличивать ее нельзя.

Условия хранения
Хранить при температуре 2-8°С

КАДСИЛА: наличие в аптеках и сравнение цен, поиск и заказ

Сайт не содержит информацию о розничной продаже дистанционным способом, предложений о приобретении дистанционным способом, доставке дистанционным способом и (или) передаче физическому лицу дистанционным способом лекарственных препаратов, наркотических лекарственных препаратов и психотропных лекарственных препаратов, а только приводит информацию о наличии лекарственных средств в организациях, имеющих лицензию на фармацевтическую деятельность. Цены приведны в качестве справочной информации. Информацию о ценах и наличии товаров при их заказе обязательно уточняйте по телефонам аптек.

Кадсила (трастузумаб эмтанзин)

МИБП-антитела моноклональные противоопухолевого действия

Международное непатентованное название

Трастузумаб эмтанзин (Trastuzumab emtansine)

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Метастатический рак молочной железы

Препарат Кадсила® применяется в виде монотерапии после предшествующей химиотерапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), или после прогрессирования заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), у пациенток с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы.

*информация о лекарственных препаратах предназначена только для медицинских и фармацевтических работников

Сравнительная таблица средних цен
на аналоги лекарств:

*указаны групповые аналоги: препараты, относящиеся к одной и той же группе АТХ.
Вопрос о замене какого-либо препарата на его аналог может решать только лечащий врач!

Код АТХ: L01XC
Моноклональные антитела

Кадсила инструкция цена

1 флакон содержит трастузумаб эмтансина 100 мг или 160 мг для приготовления 5 мл или 8 мл концентрата для инфузий с содержанием трастузумаб эмтансина 20 мг/мл;
вспомогательные вещества: сахароза, натрия гидроксид, кислота янтарная, полисорбат 20.

№ UA/13770/01/02 от 07.08.2014 до 07.08.2019

фармакодинамика. Механизм действия. Кадсила, трастузумаб эмтансин, представляет собой конъюгат антитела с препаратом, в котором антитело представлено трастузумабом — гуманизированным моноклональным антителом к рецепторам 2 эпидермального фактора роста человека (HER2 ) класса IgG1, ковалентно связанным с микротубулярным ингибитором DM1 (производным майтансина) через стабильный тиоэфирный связывающий агент MCC (4-[N-малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). Эмтансин относится к комплексу MCC-DM1. С каждой молекулой трастузумаба конъюгировано в среднем 3,5 молекулы DM1. Трастузумаб эмтансин специфически связывается с HER2 .
Конъюгация DM1 с трастузумабом обеспечивает селективность цитотоксического агента, действие которого направлено на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2. тем самым увеличивая внутриклеточную доставку DM1 непосредственно к злокачественным клеткам. После связывания с HER2 трастузумаб эмтансин подлежит рецепторопосередованной интернализации и дальнейшей деградации лизосомами, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (прежде всего лизин-MCC-DM1).
Кадсила сочетает механизмы действия трастузумаба и DM1:

• трастузумаб эмтансин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2 (ECD), а также с Fcγ-рецепторами и комплементом C1q. Кроме того, Кадсила, как и трастузумаб, тормозит высвобождение ECD HER2. ингибирует передачу сигнала через PI3-K (фосфатидилинозитол-3-киназа)-зависимый путь и опосредует антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC) в клетках рака молочной железы человека, которые избыточно экспрессируют HER2 ;
• DM1, цитотоксический компонент лекарственного средства Кадсила, связывается с тубулином. Путем ингибирования полимеризации тубулина DM1 и трастузумаб эмтансин задерживают клетки в G2/M-фазе клеточного цикла, вызывая гибель клеток вследствие апоптоза. Результаты анализов цитотоксичности в условиях in vitro показали, что активность DM1 в 20–200 раз выше, чем активность таксанов и алкалоидов барвинка;
• связующий агент MCC предназначен для ограничения системного высвобождения и увеличения целевой доставки DM1, о чем свидетельствует выявление очень низких уровней свободного DM1 в плазме крови.

Фармакокинетика
Всасывание. Трастузумаб эмтансин вводят в/в. Исследования по изучению других путей введения не проводились.
Распределение. У пациентов, которые принимали участие в исследовании TDM4370g/BO21977 и получали препарат Кадсила в дозе 3,6 мг/кг в/в каждые 3 нед, средняя C_max трастузумаб эмтансина в плазме крови составляла 83,4 (±16,5) мкг/мл. На основе данных популяционного фармакокинетического анализа после в/в введения препарата центральный объем распределения трастузумаб эмтансина составлял 3,13 л и приближался к объему плазмы крови.
Метаболизм. Ожидается, что трастузумаб эмтансин подвергается деконъюгации и катаболизму путем протеолиза в клеточных лизосомах. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаб эмтансина, метаболизируется с участием CYP 3A4 и в меньшей степени — CYP 3A5. DM1 не ингибирует основные ферменты P450 in vitro. Низкие уровни катаболитов, включая Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1, выявляются в плазме крови человека. In vitro DM1 является субстратом P-гликопротеина.
Выведение. На основе данных популяционного фармакокинетического анализа после введения препарата Кадсила пациентам с HER2- положительным метастатическим раком молочной железы клиренс составлял 0,68 л/сут, а T_½ — около 4 дней. Не наблюдалось накопления лекарственного средства после повторного введения в виде в/в инфузии каждые 3 нед.
На основе данных популяционного фармакокинетического анализа масса тела, уровень альбумина, сумма самых длинных диаметров целевых поражений, определенная по Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), внеклеточный домен HER2. начальная концентрация трастузумаба, а также уровень АсАТ были определены как статистически значимые ковариаты для фармакокинетических параметров трастузумаб эмтансина. Однако масштабы влияния этих ковариат показывают, что, за исключением массы тела, они вряд ли будут иметь клинически значимое влияние на экспозицию препарата Кадсила. Кроме того, результаты многомерного анализа показали, что влияние ковариат (то есть функция почек, раса и возраст) на фармакокинетику в целом трастузумаба и DM1 было ограниченным и клинически незначимым. В ходе проведения доклинических исследований было установлено, что катаболиты трастузумаб эмтансина, включая DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, выводятся в основном с желчью, в минимальном количестве с мочой.
Линейность/нелинейность. Препарат Кадсила при в/в введении каждые 3 нед демонстрировал линейную фармакокинетику в зависимости от дозы в диапазоне 2,4–4,8 мг/кг; пациенты, которые получали более низкие дозы или на уровне 1,2 мг/кг, имели более быстрый клиренс.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Применение у пациентов пожилого возраста. Популяционный анализ препарата Кадсила показал, что возраст пациента не влияет на его фармакокинетику. Никаких существенных различий не наблюдалось в фармакокинетике препарата Кадсила среди пациентов в возрасте <65 лет (n=577), в возрасте 65–75 лет (n=78) и >75 лет (n=16).
Нарушение функции почек. Ни одного формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Популяционный анализ препарата Кадсила показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику препарата. Данный показатель у пациентов с легким (клиренс креатинина 60–89 мл/мин, n=254) или умеренным (клиренс креатинина 30–59 мл/мин, n=53) нарушением функции почек был подобен таковому, наблюдавшемуся у лиц с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин, n=361). Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) ограничены (n=1), поэтому никаких рекомендаций по дозированию препарата сделать невозможно.
Нарушения функции печени. Ни одного формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не проводилось.
Другие отдельные группы пациентов. Популяционный анализ препарата Кадсила показал, что раса пациента, очевидно, не влияет на его фармакокинетику. Поскольку большую часть пациентов, участвовавших в клинических исследованиях лекарственного средства, составляли женщины, влияние пола на его фармакокинетику формально не оценивали.

препарат Кадсила применяется у пациентов с HER2 -положительным неоперабельным местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы в виде монотерапии, после предыдущей химиотерапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации), или при рецидиве заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации).

лечение препаратом Кадсила следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических больных. Пациенты, получающие препарат Кадсила, должны иметь опухоль с HER2-положительным статусом, который оценивается с помощью иммуногистохимического анализа (IHC) на 3+ балла или имеет степень ≥2,0 при оценке методом гибридизации in situ (ISH) с применением валидированного метода.
С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственное средство, которое было подготовлено и вводится, — это Кадсила (трастузумаб эмтансин), а не Герцептин (трастузумаб).
Препарат Кадсила должен восстанавливаться и разводиться медицинским работником и применяться в виде в/в инфузии. Нельзя вводить препарат в/в струйно или в виде болюсной инъекции.
Рекомендуемая доза Кадсила составляет 3,6 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 3 нед (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Начальную дозу вводят в виде 90-минутной инфузии. Необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 90 мин после введения начальной дозы препарата на предмет появления лихорадки, озноба или других реакций, связанных с инфузией. Следует внимательно следить за возможным появлением подкожной инфильтрации в месте введения при проведении инфузии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Если предыдущие инфузии переносились хорошо, следующие дозы препарата Кадсила можно вводить в виде 30-минутной инфузии; необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 30 мин после нее.
Скорость инфузии препарата Кадсила необходимо замедлить или прервать ее проведение, если у больного развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При появлении опасных для жизни инфузионных реакций введение лекарственного средства необходимо прекратить.
Для немедленного применения должны быть доступны препараты для устранения таких реакций, а также оборудование для оказания неотложной помощи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Отсроченная или пропущенная доза препарата. Если запланированная доза пропущена, ее необходимо ввести как можно скорее; не следует ждать до следующего запланированного цикла. Схемы введения препарата должны быть скорректированы для поддержки 3-недельного интервала между введениями доз. Следующую дозу следует вводить в соответствии с рекомендациями по дозировке (3,6 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 3 нед (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности).
Изменение дозы препарата. Устранение симптоматических побочных реакций может потребовать временного прекращения введения препарата или прекращения лечения в соответствии с рекомендациями, приведенными в табл. 1–5. Дозу препарата Кадсила не следует повторно повышать после того, как было проведено ее снижение.
Таблица 1 Схема снижения дозы препарата

Снижение дозы препарата (начальная — 3,6 мг/кг)

Доза, которую назначают

Первое снижение дозы

LVEF 40—≤45% и снижение составляет <10% первоначального уровня

Симптоматическая застойная сердечная недостаточность

Не применять препарат Кадсила. Повторить оценку LVEF в течение 3 нед. Если подтверждается, что LVEF <40%, следует прекратить терапию

Продолжить лечение препаратом Кадсила

Не применять препарат Кадсила. Повторить оценку LVEF в течение 3 нед. Если LVEF не восстановится в пределах 10% исходного уровня, следует прекратить применение препарата Кадсила

Продолжить лечение препаратом Кадсила. Повторить оценку LVEF в течение 3 нед

Прекратить применение препарата Кадсила

LVEF — фракция выброса левого желудочка.
Периферическая нейропатия. Пациентам, у которых развилась периферическая нейропатия III или IV степени, следует временно отменить препарат Кадсила, пока нейропатия не восстановится до <II степени. При возобновлении лечения, возможно, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы (см. табл. 1).
Инструкции по дозировке препарата для отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥65 лет не нужна. Недостаточно данных, чтобы обеспечить безопасность и эффективность лекарственного средства у больных в возрасте ≥75 лет. Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют, что возраст пациента не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику трастузумаб эмтансина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Нарушение функции почек. Коррекции дозы при применении препарата Кадсила в начальной дозе у пациентов с легким или умеренно выраженным нарушением функции почек не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Потенциальная потребность в коррекции дозы у больных с тяжелым нарушением функции почек не может быть определена из-за недостаточности данных. Поэтому за состоянием пациентов с тяжелым нарушением функции почек следует внимательно наблюдать.
Нарушения функции печени. Безопасность и эффективность применения препарата Кадсила у пациентов с нарушением функции печени не изучались. Специфических рекомендаций относительно дозирования сделать нельзя (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Кадсила у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.
Специальные инструкции по применению
При работе с лекарственным средством следует использовать соответствующую асептическую методику. При подготовке химиотерапевтических препаратов необходимо выполнять соответствующие процедуры.
Восстановленный р-р препарата Кадсила следует разводить в инфузионных пакетах из поливинилхлорида или полиолефина, который не содержит в составе латекса и поливинилхлорида.
Если для инфузии применяется р-р 0,9% (9 мг/мл) натрия хлорида, необходимо использование полиэфирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,22 мк.
С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что препарат, который был подготовлен и вводится, — это Кадсила (трастузумаб эмтансин), а не трастузумаб.
Инструкции по разведению:

• с помощью стерильного шприца медленно вводят 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг трастузумаб эмтансина;
• с помощью стерильного шприца медленно вводят 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг трастузумаб эмтансина;
• путем вращения осторожно перемешивают содержимое флакона до полного его растворения. Флакон не встряхивают!

Восстановленный р-р перед применением необходимо проверить визуально на присутствие твердых частиц и возможное изменение цвета. Он не должен содержать видимых частиц, должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Цвет восстановленного р-ра — от бесцветного до светло-коричневого. Не следует использовать р-р, если он содержит видимые частицы, мутный, или изменил цвет.
Инструкции по разведению. Определяют необходимый объем р-ра на основе дозы 3,6 мг/кг массы тела (относительно режима снижения дозы препарата см. выше):
общая доза для введения (масса тела (кг) × доза (мг/кг))
Объем (мл) = ——————————————————————————————————————————————————
20 мг/мл (концентрация восстановленного р-ра)
Соответствующее количество р-ра необходимо взять из флакона и добавить в инфузионный пакет, содержащий 250 мл р-ра 0,45% (4,5 мг/мл) натрия хлорида или 0,9% (9 мг/мл) натрия хлорида. Р-р глюкозы (5%) использовать не следует (см. Несовместимость ). Р-р 0,45% натрия хлорида можно использовать без полиэфирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,22 мк. Если для инфузии применяется р-р 0,9% натрия хлорида, необходимым является использование полиэфирсульфонного фильтра с диаметром пор 0,22 мк. Р-р, подготовленный для проведения инфузии, необходимо немедленно использовать. При хранении его не замораживают и не встряхивают.
Восстановленный продукт не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения. Любые неиспользованные остатки необходимо утилизировать.
Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать согласно локальным требованиям.
Срок годности восстановленного р-ра. Восстановленный р-р физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если лекарственное средство не применяется немедленно, флаконы с восстановленным р-ром могут храниться в течение 24 ч часов при температуре 2–8 °C при условии, что его приготовление происходило в контролируемых и валидированных условиях. После 24 ч хранения неиспользованный трастузумаб эмтансин следует утилизировать.
Срок годности готового (разведенного) р-ра для инфузий. Готовый (разведенный) р-р препарата Кадсила в 0,9% (9 мг/мл) или 0,45% (4,5 мг/мл) р-ре натрия хлорида стабилен в течение 24 ч при температуре 2–8 °C при условии, что его приготовление происходило в контролируемых и валидированных условиях. Могут наблюдаться частицы при хранении в случае разведения в 0,9% р-ре натрия хлорида.

повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

клинические исследования. Безопасность применения препарата Кадсила оценивалась в ходе проведения клинических исследований с участием более 880 пациентов с раком молочной железы, при этом:

• наиболее частыми серьезными побочными реакциями были: гипертермия, тромбоцитопения, рвота, боль в животе, тошнота, запор, диарея, одышка и пульмонит;
• наиболее частыми побочными реакциями (≥25%) при применении трастузумаб эмтансина были: кровотечения (включая носовые кровотечения), повышение уровня трансаминаз, слабость, скелетно-мышечная боль, головная боль; большая часть — I или II степени тяжести;
• наиболее частыми побочными реакциями III или IV степени тяжести (>2%) по критериям NCI-CTCAE были: тромбоцитопения, слабость, повышение уровня трансаминаз, анемия, гипокалиемия, скелетно-мышечная боль, нейтропения.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке снижения степени тяжести. Побочные реакции описаны по критериям NCI-CTCAE.
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — нейтропения, лейкопения.
Со стороны иммунной системы: очень часто — повышенная чувствительность к препарату.
Нарушение обмена веществ и питания: очень часто — гипокалиемия.
Психические нарушения: очень часто — бессонница.
Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; часто — дисгевзия, ухудшение памяти.
Со стороны органов зрения: часто — сухость глаз, конъюнктивит, нечеткость зрения, увеличение слезотечения.
Со стороны сердца: часто — дисфункция левого желудочка.
Со стороны сосудов: очень часто — кровоизлияния; часто — АГ.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто — пульмонит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто — диспепсия, кровоточивость десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатотоксичность, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь; часто — зуд, алопеция, нарушения со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — скелетно-мышечная боль, боль в суставах, боль в мышцах.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто — слабость, лихорадка, астения, озноб; часто — периферические отеки; нечасто — экстравазация в месте инъекции.
Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования: очень часто — повышение уровня трансаминаз; часто — повышение уровня ЩФ в крови.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто — инфузионные реакции.
Описание отдельных побочных реакций
Повышение уровня трансаминаз. В ходе проведения клинических исследований при лечении препаратом Кадсила наблюдалось повышение уровня трансаминаз в плазме крови (I–IV степени) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Оно было, как правило, временным. Также наблюдалось кумулятивное воздействие препарата Кадсила на уровни трансаминаз с последующим восстановлением до исходного уровня после прекращения лечения. Такое повышение в ходе клинических исследований было зарегистрировано у 28% пациентов; повышение уровня АсАТ и АлАТ III или IV степени — у 4,1 и 2,8% больных соответственно и обычно наблюдалось в начале циклов лечения (1–6). Обычно события со стороны печени ≥III степени не ассоциировались с худшими клиническими последствиями; результаты дальнейших обследований демонстрировали тенденцию к улучшению показателей, что позволило пациентам продолжать участие в исследовании и получать препарат в той же или сниженной дозе. Не наблюдалось связи между экспозицией трастузумаба эмтансина (AUC), C_max в сыворотке крови, общей экспозицией трастузумаба эмтансина (AUC) или C_max DM1 и повышением уровня трансаминаз. Рекомендации по модификации дозы при повышении уровня трансаминаз см. в разделах ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Дисфункция левого желудочка. В ходе проведения клинических исследований при лечении препаратом Кадсила о дисфункции левого желудочка сообщалось у 2% пациентов. Большая часть случаев снижения LVEF была бессимптомной, I или II степени тяжести. Снижение LVEF III или IV степени наблюдалось у 0,3% пациентов и обычно возникало в начале циклов лечения (1–2). Рекомендуется дополнительный мониторинг этого показателя у больных с LVEF ≤45% (см. табл. 5).
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции характеризуются наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. Во время клинических исследований о инфузионных реакциях сообщалось у 4,5% пациентов. О побочных реакциях III или IV степени не сообщалось. У большинства пациентов эти реакции проходили в промежутке времени от нескольких часов до суток после прекращения инфузии. В ходе клинических исследований не наблюдалось связи с дозой. Рекомендации по коррекции дозы при возникновении инфузионных реакций см. в разделах ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Реакции повышенной чувствительности. О реакции повышенной чувствительности в ходе клинических исследований сообщалось у 2,6% пациентов. О побочных реакциях III или IV степени не сообщалось. В целом большая часть реакций повышенной чувствительности была легкой или средней степени тяжести и исчезала на фоне лечения. Рекомендации по коррекции дозы при возникновении реакций повышенной чувствительности см. в разделах ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Тромбоцитопения. В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила тромбоцитопения, или уменьшенное количество тромбоцитов, регистрировалась у 31,4% пациентов и была частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения (1,4%). У большинства пациентов наблюдалась тромбоцитопения I или II степени (≥50 000/мм 3 ), при этом максимальное снижение уровня тромбоцитов наблюдалось на 8-й день и в целом повысилось до 0 или I степени (≥75 000/мм 3 ) до момента введения следующей запланированной дозы. В ходе клинических исследований частота случаев и степень тяжести тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы. Независимо от расы, частота тромбоцитопении (<50 000/мм 3 ) составила 11,3% у больных, получавших лечение трастузумаб эмтансином. Частота возникновения геморрагических явлений (≥III степени тяжести) составляла 1,7% среди всех пациентов и 1% среди таковых монголоидной расы. В некоторых зарегистрированных случаях больные также получали антикоагулянтную терапию. Наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Рекомендации по модификации дозы при тромбоцитопении см. в разделах ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Иммуногенность. Как и все белки, обладающие терапевтическим эффектом, трастузумаб эмтансин имеет потенциал для иммунного ответа. Всего 836 пациентов из 6 клинических исследований были обследованы в разные моменты времени относительно ответа на применение препарата Кадсила в виде образования антитерапевтических антител. У 5,3% больных (44/836) была положительная реакция на антитела против препарата Кадсила в одной или нескольких точках времени после введения дозы лекарственного средства. Клиническое значение появления антител против трастузумаб эмтансина пока неизвестно.
Экстравазация. Во время клинических исследований трастузумаб эмтансина наблюдались реакции, вторичные к экстравазации (эритема, болезненность, раздражение кожи, боль, отек в месте инфузии), которые были обычно легкой степени тяжести. Такие реакции чаще наблюдались в течение 24 ч после инфузии. На сегодня неизвестно специфическое лечение экстравазации, вызванной трастузумаб эмтансином.
Отклонение лабораторных показателей от нормы. В табл. 6 приведена информация об отклонении лабораторных показателей от нормы, которые наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила в ходе проведения клинического исследования TDM4370g/BO21977.
Таблица 6 Отклонение лабораторных показателей от нормы, которые наблюдались у пациентов, принимавших участие в исследовании TDM4370g/BO21977