Коартем инструкция по применению

Таблетки Коартема (артеметер/устойчивостью) указаны для лечения инфекций острых, несложный малярией за счет Plasmodium falciparum больных тела 5 кг и выше. Коартема таблетки показали свою эффективность в географических регионах, где сопротивление хлорохина сообщается [см. клинические исследования (14,1)].

• Коартема таблетки не утверждены для пациентов с тяжелой или сложных P. falciparum малярии.
  
• Коартема таблетки не утверждены для профилактики малярии.

Коартема таблетки следует принимать с пищей. Пациентам с острой формы малярии, часто отвращение к продовольствию. Пациентам следует поощрять для возобновления нормальной еды как только продовольствие можно мириться, так как это улучшает поглощение артеметер и устойчивостью.

Для пациентов, которые не могут глотать таблетки как младенцы и дети Коартема таблетки могут быть дробленая и смешанного с небольшим количеством воды (одну-две чайные ложки) в чистой контейнер для администрирования непосредственно перед использованием. Контейнер можно промыть больше воды и содержание, проглотил на пациента. Измельченный планшета подготовки следует включить по мере возможности питания/напитки (например, молоко, формула, пудинг, бульон и каши).

В случае возникновения рвоты в течение 1-2 часов администрации следует повторять дозу. Если вырвало повторных доз пациента должно уделяться альтернативу противомалярийных для лечения.

Лечение 3-дневной график с в общей сложности 6 доз рекомендуется для взрослых пациентов с тела 35 кг и выше:

Четыре таблетки как одна первоначальная доза, 4 таблетки снова после 8 часов и затем 4 таблетки дважды в день (утром и вечером) в следующие два дня (общий курс 24 таблетки).

Для пациентов, весом менее 35 кг смотрите дозировка в педиатрических больных (2.3).

Лечение 3-дневной график с в общей сложности 6 доз рекомендуется, как показано ниже:

5 кг до менее чем 15 кг тела: одна таблетка как первоначальной дозы, 1 таблетка снова после 8 часов и затем 1 таблетке дважды в день (утром и вечером) в следующие два дня (общий курс 6 таблеток).

15 кг до менее чем 25 кг тела: две таблетки как первоначальной дозы, 2 таблетки снова после 8 часов и затем 2 таблетки дважды в день (утром и вечером) в следующие два дня (общий курс 12 таблеток).

25 кг до менее чем 35 кг тела: три таблетки как первоначальной дозы, 3 таблетки снова после 8 часов и затем 3 таблетки дважды в день (утром и вечером) для следующих двух дней (общий курс 18 таблеток).

тела 35 кг и выше: четыре таблетки как одна первоначальная доза, 4 таблетки снова после 8 часов и затем 4 таблетки дважды в день (утром и вечером) для следующих двух дней (общий курс 24 таблетки).

Не конкретных Фармакокинетические исследования были проведены в пациентах с печени или почек. Большинство пациентов с острой формы малярии, с определенной степенью смежных печени или почек обесценения. В клинических исследованиях профиль нежелательных событий не отличается у пациентов с мягкой и умеренной печеночных нарушениями, по сравнению с пациентами с нормальной функции печени. Не конкретных доза корректировки необходимы для пациентов с мягкой и умеренной печеночных обесценения.

В клинических исследованиях профиль нежелательных событий не отличается у пациентов с мягкой и умеренной почек нарушениями, по сравнению с пациентами с нормальной функции почек. Было несколько пациентов с тяжелой почечной нарушениями в клинических исследованиях. Нет никаких значительных почек экскреции устойчивостью, артеметер и dihydroartemisinin (ДГВ), в здоровых добровольцев и в то время как клинический опыт в этой группе населения ограничен, рекомендуется корректировка не дозы.

Следует проявлять осторожность при администрировании таблетки Коартема у больных с тяжелой печени или почек дефектов [см. рекомендации и предупреждения (5,6)].

Коартема таблетки содержат 20 мг артеметер и 120 мг устойчивостью. Коартема таблетки поставляется как желтый, круглой, плоской таблетки с скошенными краями и забил на одной стороне. Таблетки являются отпечаток с N/C на одной стороне и CG на другой стороне.

• Пациенты сверхчувствительные артеметер, устойчивостью, или любое из наполнителей таблеток Коартема [см. побочных реакций (6.3)].

Некоторые противомалярийных препаратов (например, Галофантрин, хинин, Хинидин) включая таблетки Коартема были связаны с пролонгацией интервала QT на ЭКГ.

Коартема таблетки следует избегать в больных:

• с врожденным пролонгацией интервала QT (например, QT синдром удлинения) или любых других клинических условие, известное продлить QTc интервал, например больных с историей симптоматической сердечных аритмий, клинически значимых брадикардии или тяжелой болезни сердца.
  
• с семейной историей врожденных продления интервала QT или внезапной смерти.
  
• с известными беспорядки электролитный баланс, например, Гипокалиемия или hypomagnesemia.
  
• получение других препаратов, которые продлевают интервала QT, такие как класс IA (Хинидин, procainamide, disopyramide) или класса III (амиодарон, sotalol) Антиаритмические агентов; antipsychotics (Пимозид, Зипрасидон); антидепрессанты; Некоторые антибиотики (макролид антибиотики, фторкинолон антибиотики, имидазол и Триазолы противогрибковых агентов); Некоторые не sedating antihistaminics (terfenadine, astemizole), или cisapride [см. клинической фармакологии (12,5)].
  
• получение лекарства, которые метаболизируются фермента цитохрома CYP2D6, которые также имеют сердечных эффектов (например, противоаритмического, Имипрамин, Амитриптилин, Кломипрамин) [см. предупреждения и меры предосторожности (5.4), наркотиков взаимодействий (7,4) и клинической фармакологии (12,3)].

Галофантрин и Коартема таблеток не должно осуществляться в течение одного месяца друг друга из-за долгий период полувыведения устойчивостью (3-6 дней) и потенциальные последствия присадки для интервала QT [см. предупреждения и меры предосторожности (5.1) и клинической фармакологии (12,3)].

Противомалярийных препаратов не следует одновременно с Коартема таблетки, если только нет никакой другой вариант лечения, за счет ограниченного безопасность данных.

Препараты, которые продлевают интервала QT, включая противомалярийных препаратов, таких как хинин и Хинидин, следует использовать осторожно после таблетки Коартема, из-за долгого полувыведения устойчивостью (3-6 дней) и потенциал воздействия на присадки на интервала QT.

[см. предупреждения и меры предосторожности (5.1), наркотиков взаимодействий (7.5) и клинической фармакологии (12,3)].

Если управляет непосредственно до Коартема таблеток мефлокина может быть снижение подверженности устойчивостью, возможно за счет снижения мефлокина индуцированных желчи производства. Таким образом, пациенты должны контролироваться для снижения эффективности потребления продовольствия следует поощрять и при принятии таблеток Коартема [см. дозировке и администрации (2.1), наркотиков взаимодействий (7,2) и клинической фармакологии (12,3)].

Когда Коартема таблетки формуле с субстратами CYP3A4 может привести к снижению концентрации субстрата и потенциал потери эффективности субстрата. Когда Коартема таблетки формуле с ингибитором CYP3A4, включая Грейпфрутовый сок может привести к увеличению концентрации артеметер и/или устойчивостью и многократное продление QT. Когда Коартема таблетки формуле с индукторов CYP3A4, это может привести к уменьшилась концентрации артеметер и/или устойчивостью и потери эффективности противомалярийных [см. наркотиков взаимодействий (7.1)].

Препараты, которые имеют смешанное воздействие на CYP3A4, особенно антиретровирусных препаратов, и те, которые имеют влияние на интервала QT следует использовать с осторожностью в пациентов, принимающих Коартема таблетки [см. наркотиков взаимодействий (7,3)].

Коартема таблетки может снизить эффективность гормональных контрацептивов. Таким образом, пациенты с помощью оральных, трансдермальный патч или других системных гормональные контрацептивы следует рекомендовать использовать дополнительный non гормональные метод предохранения от беременности [см. наркотиков взаимодействий (7,3)].

Администрация Коартема таблеток с препаратами, которые метаболизируются CYP2D6 может существенно увеличить плазменной концентрации формуле препарата и увеличить риск побочных эффектов. Многие из препаратов, у CYP2D6 могут продлить интервала QT и не должен управляться с Коартема таблеток из-за потенциального Аддитивные эффекта на интервала QT (противоаритмического, Имипрамин, Амитриптилин, Кломипрамин) [см. предупреждения и меры предосторожности (5.1), наркотиков взаимодействий (7,4) и клинической фармакологии (12,3)].

Питание повышает поглощение артеметер и устойчивостью, после отправления Коартема таблеток. Больных, которые по-прежнему возражает против питание во время лечения следует тщательно контролировать, как может быть больше риск рецидивы [см. Дозировка и администрации (2.1)].

По recrudescent P. falciparum инфекции после лечения с Коартема таблеток пациентам следует относиться с другой противомалярийного препарата.

Коартема таблетки не были изучены для эффективности и безопасности у больных с тяжелой печени или почек обесценения [см. Дозировка и администрации (2.4)].

Коартема таблетки показаны в ограниченных данных (43 больных) эффективность в лечении бесполой стадии заражения P. vivax. Однако рецидивирующая вызванных P. vivax малярии требует дополнительного обращения с другими противомалярийными агентами для достижения радикального излечения, то есть, искоренить любые формы hypnozoites, которые могут остаться dormant в печени.

После серьезной и иным образом важных побочных реакциях, обсуждаются более подробно в других разделах маркировки:

• Реакции гиперчувствительности [см. противопоказания (4.1) и Postmarketing опыт (6.3)].

Потому что клинические испытания проводятся в разных условиях, неблагоприятные реакции тарифы в клинических испытаниях препарата нельзя сравнивать непосредственно к ставкам в клинических испытаниях другого наркотиков и могут не отражать курс на практике.

Описанные ниже данные отражают воздействие 6-Схема Коартема таблеток в 1,979 пациентов, включая 647 взрослых (старше 16 лет) и 1332 детей (16 лет и младше). Для 6-Схема Коартема таблетки был изучен в контролируемые активные (366 больных) и неконтролируемых, открыть ярлык испытания (1 613 больных). 6-Дозу таблеток Коартема население было больных с малярией в возрасте от 2 месяцев и 71 лет: 67% (1332) были 16 лет и моложе и 33% (647) были старше 16 лет. Мужчины составила 73% и 53% взрослых и детских населения, соответственно. Большинство взрослых пациентов были зачислены в исследованиях в Таиланде, в то время как большинство педиатрических больных были зачислены в Африке.

В таблицах 1 и 2 показывают наиболее часто сообщения о побочных реакциях (?3%) у взрослых и детей соответственно кто получил 6-Схема Коартема таблеток. Побочных реакциях, собранные в клинических испытаниях включены знаки и симптомы на базовой линии, но только лечение возникающих нежелательных явлений, определяется как события, которые появились или ухудшилась после начала лечения, представлены ниже. В взрослых наиболее часто сообщалось о побочных реакциях являются головная боль, анорексия, головокружение и астения. В детей побочных реакциях были пирексия, кашель, рвота, анорексии и головная боль. Наиболее неблагоприятных реакций были мягкими, не привели к прекращению исследования лекарств и решены.

В ограниченные сравнительные исследования неблагоприятные реакции профиль Коартема таблеток появилась же, другого противомалярийного препарата.

Прекращения приема таблеток Коартема из-за неблагоприятных медикаментозных реакций произошло в 1,1% пациентов с 6-Схема общая: 0,2% (1/647) у взрослых и 1,6% (21/1332) у детей.

Таблица 1: Лечение побочных реакций, происходящих в 3% или более взрослых пациентов в клинических испытаниях с 6-Схема таблеток Коартема

Класс орган системы

Взрослых *
N = 647 (%)

Детей определяется как пациентов до ?16 лет

Клинически значительных неблагоприятных реакций, о которых сообщалось в взрослых и/или лечение детей с 6-Схема Коартема таблеток, которые имели место в ходе клинических исследований в < 3% независимо от причинности, перечислены ниже:

Крови и лимфатической системы: эозинофилия

Проблемы уха, лабиринт: звон в ушах

Глазные заболевания: конъюнктивит

Желудочно-кишечные расстройства: запоры, диспепсия, дисфагия, язвенной болезни

Общие заболевания: нарушения походки

Инфекции и вредителей: абсцесс, acrodermatitis, бронхиты, инфекции уха, гастроэнтерит, helminthic
инфекции, инфекции анкилостома, импетиго, гриппа, Нижняя инфекции дыхательных путей, малярия,
назофарингит, герпес полости рта, пневмония, инфекции дыхательных путей, подкожной абсцесс, Верхняя
респираторные инфекции, инфекции мочевыводящих путей

Исследования: аланин аминотрансферазы увеличилось, аспартат аминотрансферазы увеличился уровень гематокрита
снизилась, уменьшилось количество тромбоцитов лимфоцитов морфологический ненормальных, увеличилось количество тромбоцитов, белый
увеличилось количество кровяных клеток уменьшилось, количество белых кровяных клеток

Нарушения обмена веществ и питания: Гипокалиемия

Musculoskeletal и соединительной ткани расстройства: боли в спине

Расстройства нервной системы: атаксия, тиками, тонкой моторные задержки, Гиперрефлексия, hypoaesthesia, нистагм,
тремор

Психические расстройства: качели агитации, настроение

Почек и мочевых расстройства: Гематурия, протеинурия

Респираторные, грудной и средостения расстройства: астма, боли в pharyngo-laryngeal

Заболевания кожи и подкожной ткани: крапивница

Во время подачи использование таблеток Коартема были определены следующие побочных реакциях. Поскольку эти события являются добровольно сообщили от населения неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоты или установить причинно-следственной связи с воздействием наркотиков.

• Гиперчувствительность, включая крапивница и ангиодистрофия. Серьезные кожные реакции (Буллезная извержение) редко сообщается.

Параллельные перорального введения Кетоконазол, ингибитор мощным CYP3A4 с одной дозой таблеток Коартема привели к умеренное увеличение подверженности артеметер, dihydroartemisinin (ДГВ, метаболита артеметер) и устойчивостью в исследовании 15 здоровых субъектов. Корректировка не дозу таблеток Коартема необходим, когда с Кетоконазол или других сильнодействующих CYP3A4 ингибиторов. Однако, за счет возможности увеличения концентраций устойчивостью, что может привести к QT пролонгации, Коартема таблетки следует использовать осторожно с препаратами, которые препятствуют CYP3A4 [см. рекомендации и предупреждения (5.1, 5.3)].

Администрация трех доз мефлохин после 12 часов позже 6-Схема Коартема таблеток в 14 здоровых добровольцев продемонстрировал никакого влияния мефлокина на плазменной концентрации артеметер или соотношение артеметер/ДГВ. Однако было сокращено воздействия устойчивостью, возможно за счет нижней поглощения вторичных мефлокина вызванных сокращением желчи производства. Пациенты должны контролироваться для снижения эффективности и поощрять потребление продовольствия с администрацией Коартема таблеток [см. предупреждения и меры предосторожности (5.2) и клинической фармакологии (12,3)].

Артеметер побуждает CYP3A4 и артеметер и устойчивостью метаболизируется главным образом, CYP3A4.

Коартема таблетки может снизить эффективность гормональных контрацептивов. Таким образом, пациенты с помощью оральных, трансдермальный патч или других системных гормональные контрацептивы следует рекомендовать использовать дополнительный non гормональные метод предохранения от беременности [см. предупреждения и меры предосторожности (5.3) и клинической фармакологии (12,3)].

Анти-ретровирусных препаратов (искусство), такие как ингибиторы протеазы и ненуклеозидные транскриптазы, известны своими переменных модели ингибирование, индукции или конкурс на CYP3A4. Были проведены исследования взаимодействия не формальных наркотиков наркотиков между Коартема таблеток и искусств. Однако Коартема таблетки следует использовать осторожно у больных на искусстве как результат может быть увеличение концентрации устойчивостью, вызывая QT пролонгации или снижение концентраций искусства, что привело к потере эффективности или уменьшении концентраций артеметер и/или устойчивостью, что привело к потере эффективности противомалярийных таблеток Коартема [см. предупреждения и меры предосторожности (5.3) и клинической фармакологии (12,3)].

Устойчивостью ингибирует CYP2D6 in vitro. Администрация Коартема таблеток с препаратами, которые метаболизируются CYP2D6 может существенно увеличить плазменной концентрации формуле препарата и увеличить риск побочных эффектов. Многие из препаратов, у CYP2D6 могут продлить интервала QT и не должен управляться с Коартема таблеток из-за потенциального Аддитивные эффекта на интервала QT (противоаритмического, Имипрамин, Амитриптилин, Кломипрамин) [см. предупреждения и меры предосторожности (5.1, 5.4) и клинической фармакологии (12,3)].

Одна доза внутривенного хинина (10 мг/кг тела) одновременно с окончательной дозу 6-Схема таблеток Коартема продемонстрировал никакого влияния внутривенного хинина на системное воздействие ДГВ и устойчивостью. Хинин экспозиции также не было изменено. Воздействие артеметер уменьшилась. Это снижение воздействия артеметер не считается клинически значимым. Однако хинин и другими препаратами, которые продлевают интервала QT следует использовать осторожно после лечения с Коартема таблетки за счет долгосрочной ликвидации половину жизни устойчивостью и потенциал для эффект суммирования QT. [см. предупреждения и меры предосторожности (5.2) и клинической фармакологии (12,3)].

Беременность категории c

Безопасность данных наблюдений беременности изучить около 500 беременных женщин, которые подвергаются Коартема таблеток (включая трети пациентов, которые подвергаются в первом триместре), и опубликованные данные более чем 1000 беременных больных, которые были подвержены производные артемизинина, сделал не свидетельствуют об увеличении неблагоприятных исходов беременности или тератогенных эффектов, которая составляет фона.

Эффективность таблеток Коартема в лечении острых, несложный малярии на беременных женщин не было установлено.

Коартема таблетки следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Крыс питателем в период organogenesis на и выше чем дозы около половины высоких клинических дозы 1120 мг артеметер люмфантрина в день (на базе сравнения площадь поверхности тела), показали увеличение потери плода, раннего resorptions и пост имплантации потери. Никаких негативных последствий были замечены в животных питателем в одну треть высоких клинических дозе. Аналогично дозирование беременных кроликов в приблизительно в три раза клинические дозе, (на основе сравнения площадь поверхности тела) привели к абортов, предимплантационная потери, потери имплантации пост и уменьшается количество живого плода. Не неблагоприятные репродуктивные эффекты были обнаружены в кроликов в два раза клинические дозе. Эмбрион плода потеря. значительное репродуктивной токсичности. Известно, что другие артемизининов быть эмбриотоксичностью в животных. Однако потому что метаболические профили в животных и людей являются разнородными, артеметер облучения в животных может быть прогнозирования человеческого воздействия [см. Nonclinical токсикологии Эти данные нельзя исключать повышенный риск для ранних невынашивания беременности или плода дефекты в организме человека.

Не известно ли артеметер или устойчивостью из организма в материнском молоке. Потому что многие препараты из организма в материнском молоке, следует проявлять осторожность при Коартема таблетки управляются медсестер женщине. Животных данных предлагают артеметер и устойчивостью из организма в грудное молоко. Преимущества грудного вскармливания для матери и новорожденного следует сопоставлять потенциальный риск от детской воздействия артеметер и устойчивостью через грудное молоко.

Безопасность и эффективность таблеток Коартема были созданы для лечения острых, несложный малярии в исследованиях с участием педиатрических больных, весом 5 кг и более [см. клинические исследования (14,1)]. Безопасность и эффективность не были созданы в педиатрических больных, которые весят менее 5 кг. Дети из стран, не являющихся эндемическими не были включены в клинических испытаниях.

Клинические исследования Коартема таблеток не включает достаточное количество предметов в возрасте 65 лет и над определить они реагируют по-разному от молодого предметов. В целом большей частоты сократились функцию печени, почек или сердца, и сопутствующих болезней или другие наркотики терапии у больных пожилого возраста при следует учитывать предписывающих Коартема таблеток.

Фармакокинетические исследования не конкретных кандидатских у больных с печени или почек. Коартема таблетки не были изучены для эффективности и безопасности у больных с тяжелой печени или почек обесценения. Основываясь на Фармакокинетические данных в 16 здоровых субъектов показаны не или незначительным почек экскреции устойчивостью, артеметер и ДГВ, корректировка не дозы для использования Коартема у больных с почечной обесценения рекомендуется. Корректировка не дозировка необходим в пациентах с легкой до умеренных печеночных обесценения. [см. Дозировка и администрации (2.4) и и предупреждения (5,6)].

Нет никакой информации о передозировки таблеток Коартема, выше, чем дозы, рекомендованные для лечения.

В случае подозреваемых overdosage симптомами и стимулирующей терапии, которая будет включать ЭКГ и мониторинг электролитов крови, следует при необходимости.

Коартема таблетки содержат фиксированной комбинации двух противомалярийных активных ингредиентов, артеметер, производные артемизинина и устойчивостью. Оба компонента являются schizontocides крови. Химическое название артеметер-(3R, 6R, 8aS, 5aS, 9R, 10S, 12R, 12aR) - декагидро - 10 - метокси - 3,6,9 - trimethyl - 3,12 - эпоксидно - 12 H - pyrano [4,3 - j] - 1,2 - benzodioxepine. Артеметер-белый, кристаллический порошок, свободно растворимы в ацетон, растворим в метанол и спирт и практически не растворим в воде. Она имеет эмпирическая формула C16H26O5 с молекулярной массой 298.4 и следующие Структурная формула:

Химическое название устойчивостью (?)-2-dibutylamino-1-[2,7-dichloro-9-(4-chlorobenzylidene)-9H-fluorene-4-yl]ethanol. Устойчивостью. желтый, кристаллический порошок, который свободно растворим в N, N-диметилформамид, хлороформ и этилацетата; растворяется в Дихлорметан; слабо растворяется в этанол и метанол; и не растворим в воде. Она имеет эмпирическая формула C30H32Cl3NO с молекулярной массой 528.9 и следующие Структурная формула:

Коартема таблетки являются для перорального. Каждая таблетка Коартема содержит 20 мг артеметер и 120 мг устойчивостью. Неактивные ингредиенты являются коллоидный диоксид кремния, croscarmellose натрия, hypromellose, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза и polysorbate 80.

Коартема таблетки, сочетанием фиксированной дозы артеметер и устойчивостью в соотношении 1: 6. это агент противомалярийных [см. клинической фармакологии (12.4)].

После отправления Коартема таблеток для здоровых добровольцев и больных малярией артеметер поглощает с пик плазменной концентрации достигла около 2 часов после дозировки. Абсорбция устойчивостью, весьма липофильных подворье, начинается после запаздывания до 2 часов пик плазменной концентрации около 6-8 часов после введения. В таблице 3 приводятся параметры Фармакокинетические однократной дозы (4 таблетки) для артеметер, dihydroartemisinin (ДГВ), активный метаболит противомалярийных артеметер и устойчивостью в взрослых кавказских здоровых добровольцев. Несколько доза данные после 6-Схема Коартема таблеток в больных взрослых малярией приведены в таблице 4.

Таблица 3: Одна доза Фармакокинетические Parametersa артеметер, Dihydroartemisinin (ДГВ) и устойчивостью в условиях ФРС

Исследование 2102
(n = 50)

Исследование 2104
(n = 48)

aMean. Cmax SD, AUClast, t? и медианные tmax

Питание повышает поглощение артеметер и устойчивостью. В здоровых добровольцев, относительная биодоступность артеметер было увеличено между двух-на три раза и что из устойчивостью sixteen-fold когда Коартема таблеток были сделаны после высоким жира еды по сравнению в зачёте условиях. Пациентам следует поощрять принимать таблетки Коартема с едой, после того, как можно мириться продовольствия [см. Дозировка и администрации (2.1)].

Артеметер и устойчивостью, оба очень обязанным человеческой сыворотке белков in vitro (95,4% и 99,7%, соответственно). Dihydroartemisinin обязан человеческой сыворотке белка (47% до 76%). Белок связывание с белками плазмы человека является линейной.

В человеческой микросом печени и рекомбинантные энзимы CYP450 метаболизм артеметер преимущественно катализирует CYP3A4/5. Dihydroartemisinin (ДГВ) является активный метаболит артеметер. Метаболизм артеметер также импульсом в меньшей степени CYP2B6, CYP2C9 и CYP2C19. In vitro исследований с артеметер терапевтических концентрациях показали не значительных ингибирование метаболической деятельности CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11.

Во время неоднократных администрации Коартема таблеток системное воздействие артеметер значительно сократились, в то время как увеличение концентрации ДГВ, хотя не в степени статистически значимой. Артеметер/ДГВ АУК соотношение составляет 1,2 после однократного приема и 0,3 после 6 доз свыше 3 дней. Это свидетельствует о том, что нес ответственность за метаболизм артеметер индукции CYP3A4/5.

В человеческой микросом печени и рекомбинантные энзимы CYP450 устойчивостью был метаболизируются главным образом CYP3A4 desbutyl устойчивостью. Системные подверженности метаболит desbutyl устойчивостью был меньше чем 1% от воздействия на родительский объект. В пробирке, устойчивостью значительно ингибирует активность CYP2D6 лечебного плазма концентрациях.

Предостережение рекомендуется при объединении Коартема таблетки с субстратами, ингибиторы или индукторов CYP3A4, особенно антиретровирусными медицинскими препаратами и те, которые продлевают интервала QT (, макролид антибиотики, Пимозид, terfenadine, astemizole, cisapride) [см. рекомендации и предупреждения (5.1, 5.3)].

Совместное управление Коартема таблеток с субстратами CYP2D6 может привести к увеличению плазменной концентрации субстрата CYP2D6 и увеличить риск побочных реакций. Кроме того, многие препараты, у CYP2D6 могут продлить интервала QT и не должен управляться с Коартема таблеток из-за потенциального Аддитивные эффекта на интервала QT (противоаритмического, Имипрамин, Амитриптилин, Кломипрамин) [см. рекомендации и предупреждения (5.1, 5.4)].

Артеметер и ДГВ очищаются от плазмы с полувыведения около 2 часов. Устойчивостью устраняется более медленно, с терминала half-life 3-6 дней в здоровых добровольцев и у больных с falciparum малярии. Демографические характеристики, такие, как секс и веса, как представляется, не имеют клинически значимых эффектов на фармакокинетику артеметер и устойчивостью.

16 Здоровых добровольцев устойчивостью ни артеметер было найдено в моче после того, как администрация Коартема и мочевой экскреции ДГВ составил менее 0,01% артеметер дозы.

Нарушениями печени и почек

Фармакокинетические исследования не конкретных кандидатских у больных с печени или почек. Нет никаких значительных почек экскреции устойчивостью, артеметер и ДГВ, в здоровых добровольцев и в то время как клинический опыт в этой группе населения ограничен, корректировка не дозы в почечной обесценения рекомендуется использовать [см. Дозировка и администрации (2.4)].

PK артеметер, ДГВ и устойчивостью были получены в двух педиатрических исследований разреженный выборки с использованием подхода на основе населения. По оценкам ПК от профиля концентрации составного плазмы для артеметер, ДГВ и устойчивостью приводятся в таблице 4.

Системное воздействие артеметер, ДГВ и устойчивостью, когда питателем на основе мг/кг веса тела в педиатрических больных (?5 для < 35 кг веса тела), сопоставима с рекомендуемой дозировки препарата у взрослых пациентов.

Таблица 4: Сводка Фармакокинетические параметров для устойчивостью, артеметер и ДГВ в у детей и взрослых больных малярией, после отправления 6-Схема таблеток Коартема

Педиатрических больных (веса тела, кг) 2

1 Там являются в общей сложности 181 взрослых для устойчивостью Фармакокинетические параметров и в общей сложности 25 взрослых Фармакокинетические параметров артеметер и dihydroartemisin.
2There являются 477 детей для устойчивостью Фармакокинетические параметров; Фармакокинетические параметров артеметер и dihydroartemisinin есть 55, 29 и 8 детей для 5 для < 15, 15-<, 25 и 25-< групп 35 кг, соответственно.

Фармакокинетические исследования не конкретных кандидатских у пациентов старше 65 лет.

Кетоконазол (сильным ингибитором CYP3A4)

Параллельные оральным Кетоконазол (400 мг в день 1, после чего (200 мг на дни 2, 3, 4 и 5) с Коартема таблеток (однократная доза 4 таблетки по 20 мг артеметер/120 мг устойчивостью на планшетных) с едой привели к увеличению воздействия, площади под кривой (АУК), из артеметер (2.3-fold), ДГВ (1,5 раза)и устойчивостью (1.6-fold) в 13 здоровых субъектов. Фармакокинетика Кетоконазол не были оценены. Основываясь на этом исследовании, регулировки дозы таблеток Коартема считается ненужной, когда с Кетоконазол или других ингибиторов CYP3A4. Однако, за счет возможности увеличения концентраций устойчивостью, что может привести к QT пролонгации, Коартема таблетки следует использовать осторожно с другими препаратами, которые препятствуют CYP3A4 (анти ретровирусных препаратов, макролид антибиотики, антидепрессанты, противогрибковых агентов имидазол) [см. рекомендации и предупреждения (5.1, 5.3)].

Пероральное мефлокина в 14 здоровых добровольцев, как три дозы 500 мг, 250 мг и 250 мг, затем 12 часов позже, Коартема таблетки (6 доз 4 таблетки по 20 мг артеметер/120 мг устойчивостью на таблетки), не имеет силы на плазменной концентрации артеметер или коэффициент артеметер/ДГВ. В том же исследовании на 30% сокращение Cmax и 40% снижению AUC устойчивостью, возможно за счет нижней поглощения вторичных мефлокина индуцированных снижение желчи производства.

Внутривенного введения единого дозу хинина (10 мг/кг тела) одновременно с последнего дозу 6-Схема Коартема таблеток имел не влияет на системные экспозиции ДГВ, устойчивостью или хинина в 14 здоровых добровольцев. Означает АУК артеметер были ниже, когда с хинина, по сравнению с Коартема таблетки только 46%. Это снижение воздействия артеметер не считается клинически значимым. Однако, хинин следует использовать осторожно у больных после лечения с Коартема таблеток из-долгий период полувыведения устойчивостью и потенциал для присадки воздействия на интервала QT [см. рекомендации и предупреждения (5.2)].

Анти ретровирусных препаратов

Были проведены исследования взаимодействия не формальных наркотиков наркотиков между Коартема таблеток и анти-ретровирусных (искусство), такие наркотики, как ингибиторы протеазы, ненуклеозидный транскриптазы. За счет переменных модели ингибирование, индукции или конкурс CYP3A4 с анти ретровирусных препаратов Коартема таблетки следует использовать осторожно у больных на искусстве как результат может быть увеличение концентрации устойчивостью, вызывая, пролонгации QT, снижение концентраций искусства, что привело к потере эффективности или уменьшении концентраций артеметер и/или устойчивостью, что привело к потере эффективности противомалярийных таблеток Коартема [см. рекомендации и предупреждения (5.3)].

Были проведены исследования взаимодействия не формальных наркотиков наркотиков между Коартема таблеток и гормональные контрацептивы. Однако артеметер может вызвать CYP3A4/5, снижает эффективность гормональных контрацептивов, [см. рекомендации и предупреждения (5.3)].

Коартема таблетки, фиксированного соотношения 1: 6 частей артеметер и устойчивостью, соответственно. это агент малярии. Артеметер быстро метаболизируется в активный метаболит dihydroartemisinin (ДГВ). Противомалярийных деятельность артеметер и ДГВ было обусловлено общие endoperoxide. Точный механизм, с помощью которого устойчивостью, оказывает его противомалярийных эффект не является четко определенной. Имеющиеся данные свидетельствуют, что устойчивостью препятствует формированию ?-hematin, образуя комплекс с hemin. Артеметер и устойчивостью были показаны ингибировать синтез белков и нуклеиновых кислот.

Активность В лабораторных условиях и В Vivo

Артеметер и устойчивостью против бесполой этапов Plasmodium falciparum.

Штаммов P. falciparum с умеренным снижением вероятности артеметер или устойчивостью только может быть выбранным в пробирке или in vivo, но не субсидируемых за артеметер. Клиническая значимость такого эффекта не известна.

В здоровых взрослых добровольцев параллельная группа исследования, включая плацебо и moxifloxacin контрольной группы (n = 42 каждой группе), 6-Схема Коартема таблеток ассоциировалось с пролонгацией QTcF (Fridericia). После отправления 6-Схема таблеток Коартема, состоящий из 4 таблетки за дозу (всего 4 таблетки по 80 мг артеметер/480 мг устойчивостью) принимать с пищей, максимальная означает изменение от базовой линии и плацебо скорректированы QTcF был 7.5 мс (1-сторонний 95% верхний CI: 11 мс). Увеличилось зависит от концентрации в QTcF за устойчивостью.

В клинических испытаниях, проведенных в детей, ни один пациент имел QTcF > 500 мсек. Более чем 5% пациентов имели об увеличении в QTcF более чем 60 мсек.

В клинических испытаниях, проведенных в взрослых, QTcF продолжение > 500 МС было сообщено в 3 (0,3%) пациентов. Более 6% взрослых, QTcF увеличение более чем 60 МС от базовой линии.

Не были проведены исследования канцерогенности.

Не было обнаружено не признаков мутагенность. Артеметер: комбинация устойчивостью оценивалась с использованием сальмонеллы и мутагенность тест, тест мутации гена с китайским хомячка клетки V79, цитогенетических тест на китайского хомяка клеток in vitro и крыса micronucleus Escherichia/млекопитающих microsome испытания, in vivo.

Показатели беременности были сокращены на примерно наполовину в самок крыс, которым скармливались дозы на 2-4 недель с артеметер устойчивостью комбинации на 1000 мг/кг (примерно 9 раз клиническая доза, основаны на сравнении площади поверхности тела). Питателем 70 дней крыс отмечались увеличение аномальной спермы (87% ненормальным) и увеличение яичек веса при дозах 30 мг/кг (примерно одна треть клиническая доза). Более высокие дозы (около 9 раз клиническая доза) привели к снижению моторики и 100% аномальной спермы сперматозоидов.

Крыс питателем в период organogenesis, на или выше чем 60 мг/кг/день с артеметер устойчивостью комбинации (доза, около половины высоких клинических дозы на основе сравнения площадь поверхности тела), отмечались увеличение числа мертвого плода, раннего resorptions и пост имплантации потери. Никаких негативных последствий были замечены в животных питателем на 40 мг/кг (примерно одна треть клиническая доза). Аналогично дозирования в беременных кролики на 175 мг/кг/день (приблизительно три раза высоких клинических доза основаны на сравнении площади поверхности тела) привела к абортов, предимплантационная потери, потери имплантации пост и уменьшается количество живого плода. Не неблагоприятные репродуктивные эффекты были обнаружены в кроликов на 105 мг/кг/день, около двух раз клиническая доза, основаны на сравнении площади поверхности тела.

Известно, что другие артемизининов быть эмбриотоксичностью в животных. Репродуктивная токсичность исследования с производные артемизинина (например, артезуната) продемонстрировал более post-implantation потерь и цигексатина (низкая заболеваемость сердечно-сосудистой и скелетные пороков) на крыс и кроликов. Аналогичные выводы не были замечены в опытах на животных репродуктивные с использованием артеметер.

Исследования в собак и крысы показали внутримышечные инъекции артеметер завершились поражениями мозга. Изменения в chromatolysis ядра включена мозга, эозинофильный цитоплазматической грануляции, шаровидные, апоптозе и темные нейронов. Повреждения были обнаружены крыс, которым скармливались дозы с артеметер 25 мг/кг для 7-14 дней и собак дозированный 20 мг/кг за 8 дней или дольше, но поражения не наблюдалось после более короткие курсы наркотиков или после устного дозирования. Сметные артеметер 24 часа АУК после 7 дней дозировки на уровне не наблюдается воздействия (10 мг/кг/день получают внутримышечно) превышает примерно сельхозпродуктов сметные артеметер 24 часа АУК в организме человека на 1 день схема стандартной 3-дневный устный лечения; воздействие в людей снижается в последующие дни, таким образом разницы экспозиции увеличивается. Собаки питателем устно с артеметер 143 мг/кг показали статистически умеренной эффект на пороге слушания на 20 дБ. Эта доза эквивалентен примерно 29 раз высокий Клиническая доза (160 мг/день) основаны на сравнении площади поверхности тела. Большинство нервной системы расстройство неблагоприятные события в исследованиях 6-Схема были в интенсивности и решены к концу исследования [см. побочных реакций (6.2)].

Для лечения острых, несложный малярии, вызванных P. falciparum в негативных больных ВИЧ в 8 клинических исследований оценивали эффективность таблеток Коартема. Несложный малярией был определен как симптомом P. falciparum малярии без признаков и симптомов тяжелой малярии или доказательств жизненно важный орган дисфункции. Базовые паразит плотность колеблется от 500/мкл-200000/мкл (паразитемия 0,01% до 4%) в большинстве больных. Исследования были проведены в частично иммунной и не иммунной взрослых и детей (?5kg веса тела) с непричастной малярией в Китае, Таиланде, к югу от Сахары, Европе и Южной Америке. Пациенты, которые имели клинические признаки тяжелой малярии, тяжелой сердца, почек, или повреждение печени были исключены.

Эти исследования включают в себя два 4-доза исследования оценке эффективности компонентов режима, исследование, сопоставляющее дозе 4 и 6-Схема и 5 дополнительных 6-схема исследований.

Коартема таблетки возмездном, 0, 8, 24 и 48 часов, в 4-Схема и на 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов в 6-схема. Эффективность конечные точки состояла из:

• 28 день лечить скорость, определяется как разминирование бесполых форм (бесполой стадии) в течение 7 дней без рецидивы днем 28
  
• паразит расчистки время (PCT), определяется как время с первой дозы до прежде всего и дальнейшего исчезновения бесполых форм паразита, который продолжается еще 48 часов
  
• лихорадка расчистки время (КГФ), определяется как время с первой дозы до тех пор, пока температура тела первый раз упал ниже 37,5 ° C и оставался ниже 37,5 ° C по меньшей мере еще 48 часов (только для пациентов с температурой > 37,5 ° C на базовом)

Изменение намерения для лечения населения (mITT) включает в себя все пациенты с подтверждением диагностики малярии получили по крайней мере одна доза препарата исследования. Анализу больных, как правило, все пациенты, которые имели в день 7 и 28 Паразитологического оценки день или неэффективности лечения опытными днем 28.

1 И 2: два исследования, которые оценивать эффективность таблеток Коартема (4 дозы 4 таблетки устойчивостью артеметер/120 мг 20 мг) по сравнению с каждого компонента только были рандомизированных, двойного слепого, сравнительное, единый центр, проведенное в Китае. Эффективность результаты (таблица 5) поддерживают, что сочетание артеметер и устойчивостью в таблетках Коартема имел значительно более высокий показатель 28-дневного лечения по сравнению с артеметер и был значительно быстрее паразит разминирования (PCT) и лихорадка расчистки время (КГФ) по сравнению с устойчивостью.

Таблица 5: Клиническая эффективность Коартема таблеток и компоненты (mITT населения) 1

Исследование.
Регион/пациент веков

память 28-дневного лечения
n/N (%) больных

Средний FCT3
[25, 75-процентиль]

1 Дюйм mITT анализ, пациенты, статус которых является неопределенным были классифицированы как случаев неэффективности лечения.
Курс лечения 2Efficacy основанный на крови микроскопии.
3При пациенты, имеющие температуру тела > 37,5 ° C на базовом только
495% Ди (Коартема таблетки. артеметер) по курсу 28-дневного лечения: 37,8%, 66,0%
Сравнение Коартема таблеток 5 P-значения для устойчивостью на паразита время (PCT) и лихорадки расчистки время (КГФ): < 0,001
6 P-значение сравнения таблетки Коартема устойчивостью на паразитов расчистки время (PCT): < 0,001 и по разминированию лихорадка времени (КГФ): < 0.05

Результаты 4-доза исследований провел в районах с высокой устойчивостью такие как Таиланд в 1995-96 показало более низкие результаты эффективности, чем выше исследований. Таким образом было проведено исследование 3.

Глава 3: Исследование 3 рандомизированное, двойного слепого, две центр исследования, проведенного в Таиланде в взрослых и детей (в возрасте ?2 лет), в которых сравнивали 4-Схема (управляет более чем 48 часов) Коартема таблеток для 6-Схема (управляет более чем 60 часов). День 28 вылечить mITT предметам составлял в 81% (96/118) для arm 6-дозу таблеток Коартема по сравнению с 71% (85/120) в 4-доза руку.

Исследования, 4, 5, 6, 7 и 8: В этих исследованиях, Коартема таблетки осуществлялось как 6-схема.

В исследовании 4 в общей сложности 150 детей и взрослых в возрасте ?2 лет получил Коартема таблеток. В исследовании 5 164 взрослых и детей ?12 лет получили таблетки Коартема. Оба исследования были проведены в Таиланде.

Исследование 6 было исследование 165-иммунной взрослых, проживающих в регионах, не охваченных эпидемией малярии (Европа и Колумбия), заразившиеся острый незатрудненного falciparum малярии, когда путешествие в эндемичных районах.

В Африке было проведено исследование 7 310 младенцев и детей в возрасте от 2 месяцев до 9 лет, весом 5 кг до 25 кг, с подмышечный температуры ?37.5?C.

Исследование 8 в 452 младенцев и детей в Африке был проведен, в возрасте от 3 месяцев до 12 лет, весом 5 кг для < 35 кг, с лихорадкой (?37.5 ° C подмышечный или ?38 ° C ректально) или история лихорадки в предыдущие 24 часа.

Результаты лечения 28-дневного курса, средний паразит расчистки время (PCT) и лихорадка расчистки время (КГФ) для исследования 3-8 приводятся в таблице 6.

Таблица 6: Клиническая эффективность 6-Схема таблеток Коартема

28-дневного лечения больных rate1 n/N (%)

Средний FCT2
[25, 75-процентиль]