Рейтинг: 5.0/5.0 (1859 проголосовавших)Категория: Инструкции
Препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора. Парикальцитол - это синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола). Парикальцитол селективно активирует рецепторы витамина D в паращитовидной железе без повышения активности рецепторов витамина D в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует рецепторы, чувствительные к кальцию в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает уровни паратиреоидного гормона (ПТГ) путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Оказывает минимальное воздействие на уровни кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани. Корректируя патологические уровни ПТГ и нормализуя гомеостаз кальция и фосфора, может предотвращать и лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронических заболеваний почек. Парикальцитол хорошо всасывается. Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у больных, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе, составляет 79% и 86%, соответственно. Прием парикальцитола может осуществляться вне зависимости от приема пищи. Парикальцитол активно связывается с белками плазмы. Выводится в виде метаболитов через кишечник и почки. Проведение гемодиализа не оказывает влияния на скорость выведения парикальцитола. Коррекция дозы у больных с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Показания к назначениюПрофилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза развивающегося при хронических заболеваниях почек 3 и 4 стадии, а также у пациентов при хронических заболеваниях почек 5 стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.
Противопоказания к применениюГиипервитаминоз D, гиперкальциемия, совместный прием с фосфатами или производными витамина D, детский возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились), период лактации, беременность, повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. С осторожностью следует назначать препарат одновременно с сердечными гликозидами.
Побочные действия лекарстваПобочные реакции у пациентов с хроническими заболеваниями почек 3 и 4 стадии: Со стороны ЦНС: головокружение. Со стороны пищеварительной системы: извращение вкуса, запоры, сухость во рту, диспепсия, гастрит, отклонение от нормы результатов печеночных тестов. Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница. Со стороны костно-мышечной системы: судороги мышц нижних конечностей. Прочие: аллергические реакции. Побочные реакции у пациентов с хроническими заболеваниями почек 5 стадии: Со стороны пищеварительной системы: анорексия, диарея, желудочно-кишечные расстройства. Со стороны ЦНС: головокружение. Со стороны кожных покровов: акне. Прочие: боль в молочной железе, гиперкальциемия, гипокальциемия. Нежелательные реакции: отек Квинке и отек гортани.
ВзаимодействиеПарикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP3A, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1. Парикальцитол в концентрациях до 50 нМ вызывал увеличение активности CYP2B6, CYP2C9 или CYP3A менее чем в 2 раза, в то время как под влиянием индукторов этих изоферментов (положительный контроль) она увеличивалась в 6-19 раз. Следовательно, парикальцитол не должен ингибировать или индуцировать клиренс лекарственных веществ, которые метаболизируются под действием указанных ферментов. Фармакокинетика парикальцитола при его совместном приеме с омепразолом не изменяется. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении парикальцитола и кетоконазола или других известных ингибиторов CYP3A4.
Возможные дозы препаратаПрепарат Земплар обычно вводят в/в через катетер для гемодиализа. Если у больного отсутствует гемодиализный катетер, то препарат можно вводить медленно в/в в течение не менее 30 сек, чтобы свести к минимуму боль при инфузии. Дозировку и количество приемов устанавливает врач.
Превышение дозы лекарстваСимптомы: возможны гиперкальциемия, гиперкальциурия и гиперфосфатемия, а также выраженное снижение секреции ПТГ. Потребление больших количеств кальция и фосфора одновременно с приемом парикальцитола может привести к сходным нарушениям. Лечение острой случайной передозировки парикальцитола требует неотложной помощи. Если факт передозировки выявляется через сравнительно небольшое время, можно вызвать рвоту или провести промывание желудка, что будет способствовать предотвращению дальнейшего всасывания парикальцитола. Если препарат уже прошел через желудок, его скорейшему выведению из кишечника может способствовать прием вазелинового масла. Следует определить сывороточную концентрацию электролитов (в особенности кальция), скорость выведения кальция с мочой и оценить изменения на ЭКГ, которые могут быть связаны с гиперкальциемией. Такой мониторинг имеет очень важное значение для больных, получающих препараты наперстянки. Прекращение потребления пищевых добавок, содержащих кальций и соблюдение диеты с низким содержанием кальция, также показаны при случайной передозировке препарата. С учетом относительно короткой продолжительности действия парикальцитола, упомянутых мер может оказаться достаточно. Для лечения тяжелой гиперкальциемии возможно использование таких препаратов, как соли фосфорных кислот и ГКС, а также форсированного диуреза.
Особые рекомендации по применению препаратаЧрезмерное подавление секреции ПТГ может привести к повышению сывороточного уровня кальция и снижению обменных процессов в костной ткани. Для достижения физиологических показателей необходимы контроль за состоянием пациента и индивидуальный подбор дозы. В случае развития клинически значимой гиперкальциемии у пациента, принимающего кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, доза последнего должна быть снижена, или его прием прерван. При начальном подборе дозы или любом ее изменении, следует определять сывороточный уровень кальция, фосфора сывороточный или плазменный уровень иПТГ, по крайней мере, каждые 2 недели в течение 3 мес после начала лечения парикальцитолом в капсулах или после изменения дозы парикальцитола, затем - ежемесячно в течение 3 мес, затем - каждые 3 мес.
Метод хранения и условияХранить в сухом месте при температуре от 15 до 25 гр. С. Не замораживать.
Способ реализацииОтпускается по рецепту
Внимание. Приментять препарат следует только после получения назначения у врача.
Средство, регулирующее обмен кальция и фосфора, синтетический аналог кальцитриола (биологически активного витамина D). Парикальцитол оказывает биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, опосредуемого этим витамином. Витамин D и парикальцитол снижают уровень паратиреоидного гормона за счет ингибирования его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронических заболеваний почек наблюдается снижение уровня кальцитриола.
Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.
Кальцитриол [1,25(ОН)2 D3] - эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям плазменных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное воздействие на активность костной ЩФ, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия недостаточности витамина D.
ПоказанияПрофилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической почечной недостаточности (хронические заболевания почек в терминальной стадии).
Режим дозированияВводят в/в через катетер для гемодиализа. При отсутствии гемодиализного катетера парикальцитол можно вводить медленно в/в в течение не менее 30 сек, чтобы свести к минимуму боль при инфузии.
Начальную дозу устанавливают индивидуально по специальной схеме с учетом массы тела или уровня ПТГ.
Побочное действиеСо стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, желудочно-кишечное кровотечение, тошнота, рвота, извращение вкуса.
Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль.
Со стороны дыхательной системы: пневмония.
Аллергические реакции: редко - крапивница, отек Квинке, отек гортани.
Дерматологические реакции: сыпь, зуд.
Прочие: отеки, озноб, недомогание, лихорадка, грипп, сепсис.
ПротивопоказанияГипервитаминоз D; совместный прием с фосфатами или производными витамина D; гиперкальциемия; детский возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились); период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к парикальцитолу.
Особые указанияС осторожностью следует применять одновременно с сердечными гликозидами.
При титровании дозы парикальцитола может потребоваться более частое проведение лабораторных исследований. Когда доза подобрана, сывороточные уровни кальция и фосфора следует измерять, по крайней мере, 1 раз в месяц. Уровни ПТГ в сыворотке или плазме рекомендуется контролировать каждые 3 мес. Для надежного анализа биологически активного ПТГ у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии рекомендуется пользоваться методом второго или последующего поколения.
Не было выявлено различий эффективности или безопасности применения препарата у больных в возрасте младше 65 лет и старше 65 лет.
Опыт применения парикальцитола у детей и подростков в возрасте младше 18 лет ограничен.
Форма выпуска, состав и пачка
Раствор для в/в введения бесцветный, прозрачный, не содержащий посторонних видимых невооруженным глазом частиц.
1 мл парикальцитол 5 мкг.
Вспомогательные вещества: этанол 95%, пропиленгликоль, вода д/и.
Раствор для в/в введения бесцветный, прозрачный, не содержащий посторонних видимых невооруженным глазом частиц.
1 мл 1 амп. парикальцитол 5 мкг 10 мкг.
Вспомогательные вещества: этанол 95%, пропиленгликоль, вода д/и.
Препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора.
Препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора. Парикальцитол - синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола). Парикальцитол оказывает биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, опосредуемого этим витамином. Витамин D и парикальцитол снижают уровень паратиреоидного гормона за счет ингибирования его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронических заболеваний почек наблюдается снижение уровня кальцитриола.
Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется увеличением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D в последствиидовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.
Кальцитриол [1,25(ОН)2 D3] - это эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и увеличение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям плазменных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У заболевших с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное влияние на активность костной ЩФ, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие в последствиидствия недостаточности витамина D.
В течение двух часов в последствии в/в болюсного введения парикальцитола в дозах от 0.04 мкг/кг до 0.24 мкг/кг концентрация продукта быстро снижается; однако в в последствиидующем концентрация продукта снижается линейно, со средним T1/2 в пределах 15 ч. При повторном использовании парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.
Парикальцитол активно связывается с белками плазмы (более 99%). У здоровых людей Vd в равновесном состоянии составляет в пределах 23.8 л. У заболевших хроническими заболеваниями почек 5 стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, Vd парикальцитола в дозе 0.24 мкг/кг составляет примерно 31-35 л. Фармакокинетику парикальцитола изучали у заболевших хронической почечной недостаточностью, получавших лечение гемодиализом.
В моче и кале определяются несколько метаболитов продукта. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием печеночных и непеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.
Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% продукта выводится через кишечник и 19% почками. T1/2 парикальцитола при использовании в дозах от 0.04 до 0.16 мкг/кг у здоровых добровольцев составляет примерно 5-7 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика парикальцитола у людей в возрасте старше 65 лет не изучалась.
Фармакокинетика парикальцитола у малышей и подростков в возрасте младше 18 лет не изучалась.
Фармакокинетика парикальцитола не зависит от пола.
Фармакокинетику парикальцитола (0.24 мкг/кг) сравнивали у заболевших с легким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Чайлд-Пью) и здоровых людей. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была сходной в этих группах больных. Коррекция дозы у заболевших с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у заболевших с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Фармакокинетику парикальцитола изучали у заболевших хроническими заболеваниями почек 5 стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом. Гемодиализ не оказывал существенного влияния на выведение парикальцитола. Однако у заболевших хроническими заболеваниями почек 5 стадии выявлено снижение клиренса и увеличение T1/2 по сравнению со здоровыми людьми.
Показания к применению продукта
профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической почечной недостаточности (хронические заболевания почек 5 стадии).
Препарат Земплар обычно вводят в/в через катетер для гемодиализа. Если у заболевшего отсутствует гемодиализный катетер, то продукт можно вводить медленно в/в на протяжении не менее 30 сек, чтобы свести к минимуму боль при инфузии. Как и другие растворы для парентерального применения, ампулу с продуктом Земплар перед введением надлежит осмотреть на предмет присутствия посторонних частиц и изменения цвета. Неиспользованные остатки раствора надлежит вылить.
Существуют два метода выбора изначальной дозы парикальцитола. В клинических исследованиях наибольшая безопасная доза достигала 40 мкг.
Выбор изначальной дозы по массе тела
Рекомендуемая начальная доза парикальцитола составляет 0.04-0.1 мкг/кг (2.8-7 мкг). Ее вводят в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа.
Выбор изначальной дозы с учетом исходного уровня ПТГ
У заболевших хронической почечной недостаточностью (хроническими заболеваниями почек 5 стадии) для анализа уровня биологического активного интактного ПТГ используют метод второго поколения. Начальную дозу рассчитывают по формуле, приведенной ниже, и вводят в/в в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа:
Начальная доза (мкг) = Исходный уровень ПТГ (пг/мл)/80
Общепринятые целевые уровни ПТГ у заболевших терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение диализом, превышают ВГН у больных без уремии (150-300 пг/мл) не более чем в 1.5-3 раза. Чтобы добиться этих уровней, необходимы тщательное мониторирование уровня ПТГ и индивидуальное титрование дозы.
При любых изменениях дозы необходимо чаще определять сывороточные уровни кальция (с поправкой на гипоальбуминемию) и фосфора. При повышении скорректированного уровня кальция (>11.2 мг/дл) или стойком повышении концентрации фосфора (>6.5 мг/дл) необходимо снизить дозу продукта, пока эти показатели не нормализуются. При наличии гиперкальциемии или стойкого увеличения произведения Са × Р (более 75) надлежит снизить дозу продукта или сделать перерыв в лечении, пока не нормализуются указанные параметры. Потом можно возобновить терапию парикальцитолом в меньшей дозе. Если больной получает кальцийсодержащий продукт, связывающий фосфаты, то целесообразно снизить его дозу, на время отменить продукт или перевести заболевшего на продукт, не содержащий кальций. По мере уменьшения уровней ПТГ в ответ на лечение может потребоваться снижение дозы парикальцитола. Таким образом, дозу надлежит подбирать индивидуально.
Если добиться адекватного ответа не удается, то дозу можно увеличивать на 2-4 мкг через 2-4 недели. При уменьшении уровня ПТГ <150 пг/мл дозу продукта надлежит снизить.
Изменения средних уровней кальция, фосфора, произведения Са × Р в открытом 13-месячном исследовании подтверждают безопасность длительной терапии парикальцитолом в этой группе заболевших.
Нежелательные явления в клинических исследованиях 4 фазы
В одном исследовании 4 фазы часто отмечались головная боль (2%) и извращение вкуса (2%).
Нежелательные реакции, зарегистрированные при постмаркетинговых наблюдениях
В клинической практике при использовании инъекционного парикальцитола не часто регистрировались следующие нежелательные реакции:
Аллергические реакции: крапивница, отек Квинке, отек гортани.
Со стороны периферической нервной системы: извращение вкуса (металлический вкус).
Дерматологические реакции: сыпь, зуд.
Противопоказания к применению продукта
совместный прием с фосфатами или производными витамина D;
детский возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились);
период грудного вскармливания;
высокая восприимчивость к компонентам продукта.
С осторожностью надлежит назначать продукт одновременно с сердечными гликозидами.
Исследования у беременных женщин не проводились. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет. Парикальцитол можно использовать при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода. При надобности применения продукта в период лактации, грудное вскармливание надлежит прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
Фармакокинетику парикальцитола (0.24 мкг/кг) сравнивали у заболевших с легким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Чайлд-Пью) и здоровых людей. Фармакокинетика не связанного парикальцитола была сходной в этих группах больных. Коррекция дозы у заболевших с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у заболевших с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Применение при нарушениях функции почек
Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической почечной недостаточности (хронические заболевания почек 5 стадии).
При титровании дозы парикальцитола может потребоваться более частое проведение лабораторных исследований. Когда доза подобрана, сывороточные уровни кальция и фосфора надлежит измерять, по крайней мере, 1 раз в месяц. Уровни ПТГ в сыворотке или плазме рекомендуется контролировать через 3 мес. Для надежного анализа биологически активного ПТГ у заболевших хроническими заболеваниями почек 5 стадии рекомендуется пользоваться методом второго или в последствиидующего поколения.
Не было выявлено различий эффективности или безопасности применения продукта у заболевших в возрасте младше 65 лет и старше 65 лет.
Опыт применения парикальцитола для инъекций у малышей и подростков в возрасте младше 18 лет ограничен.
Симтомы: передозировка парикальцитола может привести к развитию гиперкальциемии, гиперкальциурии, гиперфосфатемии и подавлению секреции ПТГ.
Острая передозировка парикальцитола может привести к развитию гиперкальциемии и требует неотложной помощи. В период подбора дозы необходимо регулярно контролировать сывороточные уровни кальция и фосфора. Длительная терапия парикальцитолом может осложниться гиперкальциемией, увеличением произведения Са × Р и кальцификацией мягких тканей (метастатический кальциноз).
Лечение: при клинически значимой гиперкальциемии необходимо немедленно снизить дозу парикальцитола или прервать лечение. Рекомендуемые меры включают в себя гипокальциевую диету, отмену продуктов кальция, контроль водно-электролитного баланса, оценку ЭКГ-изменений (имеет критическое значение для заболевших, получающих сердечные гликозиды) и гемодиализ или перитонеальный диализ с использованием диализата, не содержащего кальций. Сывороточные уровни кальция необходимо регулярно мониторировать до их нормализации. При подавлении уровня ПТГ ниже нормы возможно развитие адинамической болезни кости - патологического состояния с низким костным обменом.
В соответствии с данными исследований in vitro парикальцитол не должен ингибировать клиренс лекарственных веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A, или индуцировать клиренс веществ, биотрансформирующихся под действием CYP2B6, CYP2C9 или CYP3A.
Использование парикальцитола для инъекций с другими продуктами специально не изучалось.
При изучении взаимодействия кетоконазола и парикальцитола в капсулах было показано, что кетоконазол вызывает увеличение AUC парикальцитола примерно в 2 раза. Парикальцитол частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A, а кетоконазол является мощным ингибитором этого изофермента, поэтому надлежит соблюдать осторожность при сочетанном использовании парикальцитола с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A.
Гиперкальциемия любого генеза усиливает интоксикацию сердечными гликозидами, поэтому необходимо соблюдать осторожность при их сочетанном использовании с парикальцитолом.
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре от 15° до 25°С; не замораживать. Период годности - 2 года.
Внимание!
Перед применением медикамента "Земплар (Zemplar)" необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с « Земплар (Zemplar) ».
Средство, регулирующее обмен кальция и фосфора, синтетический аналог кальцитриола (биологически активного витамина D). Парикальцитол оказывает биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, опосредуемого этим витамином. Витамин D и парикальцитол снижают уровень паратиреоидного гормона за счет ингибирования его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронических заболеваний почек наблюдается снижение уровня кальцитриола.
Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.
Кальцитриол [1,25(ОН)2 D3] - эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям плазменных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное воздействие на активность костной ЩФ, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия недостаточности витамина D.
ПоказанияПрофилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической почечной недостаточности (хронические заболевания почек в терминальной стадии).
Режим дозированияВводят в/в через катетер для гемодиализа. При отсутствии гемодиализного катетера парикальцитол можно вводить медленно в/в в течение не менее 30 сек, чтобы свести к минимуму боль при инфузии.
Начальную дозу устанавливают индивидуально по специальной схеме с учетом массы тела или уровня ПТГ.
Побочное действиеСо стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, желудочно-кишечное кровотечение, тошнота, рвота, извращение вкуса.
Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль.
Со стороны дыхательной системы: пневмония.
Аллергические реакции: редко - крапивница, отек Квинке, отек гортани.
Дерматологические реакции: сыпь, зуд.
Прочие: отеки, озноб, недомогание, лихорадка, грипп, сепсис.
ПротивопоказанияГипервитаминоз D; совместный прием с фосфатами или производными витамина D; гиперкальциемия; детский возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились); период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к парикальцитолу.
Беременность и лактацияАдекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Парикальцитол можно применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли парикальцитол с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.
Применение в пожилом возрастеНе было выявлено различий эффективности или безопасности применения препарата у больных в возрасте младше 65 лет и старше 65 лет.
Применение для детейПротивопоказан в детском возрасте до 18 лет (клинические исследования не проводились).
Особые указанияС осторожностью следует применять одновременно с сердечными гликозидами.
При титровании дозы парикальцитола может потребоваться более частое проведение лабораторных исследований. Когда доза подобрана, сывороточные уровни кальция и фосфора следует измерять, по крайней мере, 1 раз в месяц. Уровни ПТГ в сыворотке или плазме рекомендуется контролировать каждые 3 мес. Для надежного анализа биологически активного ПТГ у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии рекомендуется пользоваться методом второго или последующего поколения.
Не было выявлено различий эффективности или безопасности применения препарата у больных в возрасте младше 65 лет и старше 65 лет.
Опыт применения парикальцитола у детей и подростков в возрасте младше 18 лет ограничен.
Лекарственное взаимодействиеПри изучении взаимодействия кетоконазола и парикальцитола при приеме внутрь было показано, что кетоконазол вызывает увеличение AUC парикальцитола примерно в 2 раза. Парикальцитол частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A, а кетоконазол является мощным ингибитором этого изофермента, поэтому требуется осторожность при сочетанном применении парикальцитола с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A.
Гиперкальциемия любого генеза усиливает интоксикацию сердечными гликозидами (при совместном применении требуется осторожность).
Земплар
капс. 2 мкг; уп. контурн. яч. 1 пач. картон. 4; № ЛСР-010759/09, 2009-12-29 от Abbott Laboratories (Великобритания); производитель: Catalent Pharma Solutions (США); упаковщик: Aesica Queenborough (Великобритания)
Земплар
капс. 1 мкг; уп. контурн. яч. 7 пач. картон. 4; № ЛСР-010759/09, 2009-12-29 от Abbott Laboratories (Великобритания); производитель: Catalent Pharma Solutions (США); упаковщик: Aesica Queenborough (Великобритания)
Земплар
капс. 1 мкг; уп. контурн. яч. 1 пач. картон. 1; № ЛСР-010759/09, 2009-12-29 от Abbott Laboratories (Великобритания); производитель: Catalent Pharma Solutions (США); упаковщик: Aesica Queenborough (Великобритания)
Земплар
капс. 1 мкг; уп. контурн. яч. 1 пач. картон. 4; № ЛСР-010759/09, 2009-12-29 от Abbott Laboratories (Великобритания); производитель: Catalent Pharma Solutions (США); упаковщик: Aesica Queenborough (Великобритания)
Земплар
капс. 2 мкг; уп. контурн. яч. 1 пач. картон. 1; № ЛСР-010759/09, 2009-12-29 от Abbott Laboratories (Великобритания); производитель: Catalent Pharma Solutions (США); упаковщик: Aesica Queenborough (Великобритания)
Земплар
капс. 4 мкг; уп. контурн. яч. 1 пач. картон. 1; № ЛСР-010759/09, 2009-12-29 от Abbott Laboratories (Великобритания); производитель: Catalent Pharma Solutions (США); упаковщик: Aesica Queenborough (Великобритания)
Земплар
капс. 4 мкг; уп. контурн. яч. 1 пач. картон. 4; № ЛСР-010759/09, 2009-12-29 от Abbott Laboratories (Великобритания); производитель: Catalent Pharma Solutions (США); упаковщик: Aesica Queenborough (Великобритания)
Земплар
р-р для в/в введ. 5 мкг/мл; амп. 1 мл пач. картон. 5; код EAN: 8032853450147; № ЛСР-004781/09, 2009-06-16 от Abbott Laboratories (Великобритания); производитель: Hospira (Италия)
Земплар
р-р для в/в введ. 5 мкг/мл; амп. 1 мл уп. контурн. пластик. (поддоны) 5пач. картон. 1; № ЛСР-004781/09, 2009-06-16 от Abbott Laboratories (Великобритания); производитель: Hospira (Италия)
Земплар
р-р для в/в введ. 5 мкг/мл; амп. 2 мл пач. картон. 5; код EAN: 8032853450130; № ЛСР-004781/09, 2009-06-16 от Abbott Laboratories (Великобритания); производитель: Hospira (Италия)
Земплар
р-р для в/в введ. 5 мкг/мл; амп. 2 мл уп. контурн. пластик. (поддоны) 5пач. картон. 1; № ЛСР-004781/09, 2009-06-16 от Abbott Laboratories (Великобритания); производитель: Hospira (Италия)
Раствор для внутривенного введения1 мл парикальцитол5 мкгвспомогательные вещества: этанол (95%) — 20%, пропиленгликоль — 30%, вода для инъекций — до 1 мл
в ампулах по 1 мл; в пачке картонной 5 ампул или в контурной ячейковой упаковке (поддоне) 5 ампул; в пачке картонной 1 упаковка (поддон).
Описание лекарственной формыПрозрачный бесцветный раствор, не содержащий посторонних видимых невооруженным глазом частиц.
ФармакокинетикаВ течение 2 ч после введения парикальцитола в/в в виде болюса в дозах от 0,04 до 0,24 мкг/кг концентрация препарата быстро снижается; однако в последующем концентрация препарата снижается линейно, со средним T1/2 около 15 ч. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.
Распределение. Парикальцитол активно связывается с белками плазмы (>99%). У здоровых людей объем распределения в равновесном состоянии составляет около 23,8 л. У больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, объем распределения парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг составляет в среднем 31–35 л. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хронической почечной недостаточностью, получавших лечение гемодиализом.
Метаболизм. В моче и кале определяются несколько метаболитов препарата. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием многочисленных печеночных и непеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.
Выведение. Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% препарата выводится через кишечник и 19% — почками. T1/2 парикальцитола в дозах от 0,04 до 0,16 мкг/кг у здоровых добровольцев составляет в среднем 5–7 ч.
Пожилые люди. Фармакокинетика парикальцитола у людей в возрасте старше 65 лет не изучалась.
Дети. Фармакокинетика парикальцитола у детей и подростков в возрасте менее 18 лет не изучалась.
Пол. Фармакокинетика парикальцитола не зависит от пола.
Нарушение функции печени. Фармакокинетику парикальцитола (в дозе 0,24 мкг/кг) сравнивали у больных с легким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Чайлд-Пью) и здоровых людей. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была сходной в этих группах пациентов.
Коррекция дозы у больных с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Нарушение функции почек. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом. Гемодиализ не оказывал существенного влияния на выведение парикальцитола. Однако у больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии выявили снижение клиренса и увеличение T1/2 по сравнению со здоровыми людьми.
ФармакодинамикаПарикальцитол — это синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола), в структуре которого имеются модификации боковой цепи (D2) и кольца Л (19-нор), обуславливающие тканевую и органную селективность парикальцитола. Парикальцитол селективно активирует рецепторы витамина D (PBD) в паращитовидных железах без повышения активности PBD в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани.
Парикальцитол также активирует рецепторы, чувствительные к кальцию в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает уровни ПТГ путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Оказывает минимальное воздействие на уровни кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани. Корректируя патологические уровни ПТГ и нормализуя гомеостаз кальция и фосфора, может предотвращать и лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронических заболеваний почек.
Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания ПТГ, которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D. Активная форма витамина D — 1,25(ОН)2 D3 — активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая простату, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для адекватного образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня 1,25(ОН)2D3 наблюдалось на ранних стадиях хронической болезни почек. Снижение уровня 1,25(ОН)2D3 и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям сывороточных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное влияние на активность костной ЩФ, костный обмен и фиброз костной ткани. В то же время терапия активным витамином D может привести к повышению уровня кальция и фосфора. Парикальцитол за счет своего селективного действия на рецепторы к витамину D эффективно снижает уровень ПТГ, нормализует костный обмен, позволяет предупредить и ликвидировать последствия недостаточности активации рецепторов витамина D, существенно не влияя на уровень кальция и фосфора.
Показания препарата ЗемпларПрофилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической почечной недостаточности (хронические заболевания почек 5-й стадии).
Противопоказанияповышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
совместный прием с фосфатами или производными витамина D;
детский возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились);
период грудного вскармливания.
С осторожностью: совместный прием с сердечными гликозидами.
Применение при беременности и кормлении грудьюИсследования у беременных женщин не проводились. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет. Парикальцитол можно применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.
Побочные действия препарата ЗемпларНежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях 2-й и 3-й фазы. В таблице 1 перечислены нежелательные явления любой природы, частота которых в группе парикальцитола составляла 2% или более (больных, у которых одна и та же реакция регистрировалась повторно, учитывали один раз).
Частота нежелательных явлений во всех плацебоконтролируемых исследованиях
Нежелательные явления Парикальцитол (n=62), % Плацебо (n=51), % Общие Озноб 5 2 Недомогание 3 0 Лихорадка 5 2 Грипп 5 4 Сепсис 5 2
Сердечно-сосудистая система Учащенное сердцебиение 3 0
Система пищеварения Сухость во рту 3 2 Желудочно-кишечное кровотечение 5 2 Тошнота 13 8 Рвота 8 6
Нарушения метаболизма и питания Отеки 7 0
Нервная система Головокружение 5 2
Органы дыхания Пневмония 5 0
Изменение средних уровней Са, Р, произведения этих величин (Са × Р) в открытом 13-месячном исследовании подтверждают безопасность длительной терапии парикальцитолом в этой группе больных.
Нежелательные явления в клинических исследованиях 4-й фазы. В одном исследовании 4-й фазы часто отмечались головная боль (2%) и извращение вкуса.
Нежелательные реакции, зарегистрированные при постмаркетинговых наблюдениях
При использовании инъекционного парикальцитола в клинической практике редко регистрировались нежелательные реакции, перечисленные ниже.
Иммунные нарушения: аллергические реакции, крапивница, отек Квинке и отек гортани.
Неврологические расстройства: извращение вкуса (металлический вкус).
Изменения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд.
ВзаимодействиеВ соответствии с данными исследований in vitro, парикальцитол не должен ингибировать клиренс лекарственных веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A цитохрома Р450, или индуцировать клиренс веществ, биотрансформирующихся под действием CYP2B6, CYP2C9 или CYP3A. Взаимодействие парикальцитола для инъекций с другими препаратами специально не изучалось.
При изучении взаимодействия кетоконазола и парикальцитола в капсулах было показано, что кетоконазол вызывает увеличение AUC0–∞ парикальцитола примерно в 2 раза.
Парикальцитол частично метаболизируется под действием CYP3A, а кетоконазол является мощным ингибитором цитохрома Р4503А, поэтому следует соблюдать осторожность при сочетанном применении парикальцитола с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами Р4503А.
Гиперкальциемия любой природы усиливает интоксикацию сердечными гликозидами, поэтому необходимо соблюдать осторожность при их сочетанном применении с парикальцитолом.
ПередозировкаПередозировка парикальцитола может привести к развитию гиперкальциемии, гиперкальциурии, гиперфосфатемии и подавлению секреции ПТГ.
Острая передозировка парикальцитола может привести к развитию гиперкальциемии и требует неотложной помощи. В период подбора дозы необходимо регулярно контролировать сывороточные уровни кальция и фосфора. Длительная терапия парикальцитолом может осложниться гиперкальциемией, увеличением Са × Р и кальцификацией мягких тканей (метастатический кальциноз).
При клинически значимой гиперкальциемии необходимо немедленно снизить дозу парикальцитола или прервать лечение. Рекомендуемые меры включают в себя гипокальциевую диету, отмену препаратов кальция, контроль водно-электролитного баланса, оценку электрокардиографических изменений (имеет критическое значение для больных, получающих сердечные гликозиды) и гемодиализ или перитонеальный диализ с использованием диализата, не содержащего кальций. Сывороточные уровни кальция необходимо регулярно мониторировать до их нормализации.
При подавлении уровня ПТГ ниже нормы возможно развитие адинамической болезни кости — патологического состояния с низким костным обменом.
Способ применения и дозыПрепарат Земплар обычно вводят в/в через катетер для гемодиализа. Если у больного отсутствует гемодиализный катетер, то препарат можно вводить в/в, медленно (в течение не менее 30 с), чтобы свести к минимуму боль при инфузии.
Как и другие растворы для парентерального применения, ампулу с препаратом Земплар перед введением следует осмотреть на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета.
Неиспользованные остатки раствора следует вылить.
Начальная доза. Существуют 2 метода выбора начальной дозы парикальцитола (по массе тела и с учетом исходного уровня ПТГ). В клинических исследованиях максимальная безопасная доза достигала 40 мкг.
Выбор начальной дозы по массе тела. Рекомендуемая начальная доза парикальцитола составляет 0,04–0,1 мкг/кг (2,8–7 мкг). Ее вводили в виде болюса не чаще чем через день во время диализа.
Выбор начальной дозы с учетом исходного уровня ПТГ. У больных хронической почечной недостаточностью (хроническими заболеваниями почек 5-й стадии) для анализа уровня биологического активного интактного ПТГ использовали метод второго поколения. Начальную дозу рассчитывали по формуле, приведенной ниже, и вводили в/в в виде болюса не чаще чем через день во время диализа:
Начальная доза, мкг = (исходный уровень ПТГ, пг/мл) / 80
Общепринятые целевые уровни ПТГ у больных терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение диализом, превышают верхнюю границу нормы у пациентов без уремии (150–300 пг/мл) не более чем в 1,5–3 раза. Чтобы добиться этих уровней, необходимо тщательное мониторирование уровня ПТГ и индивидуальное титрование дозы.
При любых изменениях дозы необходимо чаще определять сывороточные уровни кальция (с поправкой на гипоальбуминемию) и фосфора. При повышении скорректированного уровня кальция (>11,2 мг/дл) или стойком повышении концентрации фосфора (>6,5 мг/дл) необходимо снизить дозу препарата, пока эти показатели не нормализуются. При наличии гиперкальциемии или стойкого увеличения произведения Са × Р (>75) следует снизить дозу препарата или сделать перерыв в лечении, пока не нормализуются указанные параметры. Затем можно возобновить терапию парикальцитолом в меньшей дозе. Если больной получает кальцийсодержащий препарат, связывающий фосфаты, то целесообразно снизить его дозу, на время отменить препарат или перевести больного на препарат, не содержащий кальций. По мере уменьшения уровней ПТГ в ответ на лечение может потребоваться снижение дозы парикальцитола. Таким образом, дозу следует подбирать индивидуально.
Если добиться адекватного ответа не удается, то дозу можно увеличивать на 2–4 мкг каждые 2–4 нед. При уменьшении уровня ПТГ <150 пг/мл дозу препарата следует снизить. В таблице 2 представлена схема титрования дозы.
Рекомендуемая схема титрования дозы
Уровень ПТГ Доза парикальцитола тот же или увеличивается увеличить на 2–4 мкг снизился на <30% увеличить на 2–4 мкг снизился на >30%, но <60% не менять дозу снизился на >60% снизить на 2–4 мкг <150 пг/мл снизить на 2–4 мкг в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы (150–300 пг/мл) не менять дозу
Особые указанияПри титровании дозы парикальцитола может потребоваться более частое проведение лабораторных исследований. Когда доза подобрана, сывороточные уровни кальция и фосфора следует измерять по крайней мере 1 раз в месяц. Уровни ПТГ в сыворотке или плазме рекомендуется контролировать каждые 3 мес (см. «Способ применения и дозы»).
Для надежного анализа биологически активного ПТГ у больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии рекомендуется пользоваться методом второго или последующего поколения.
Применение у детей. Опыт применения парикальцитола для инъекций у детей и подростков в возрасте менее 18 лет ограничен.
Применение у пожилых людей. Не было выявлено различий эффективности или безопасности у больных в возрасте младше и старше 65 лет.
Условия хранения препарата ЗемпларПри температуре 15–25 °C (не замораживать).
