Карведилол-кв инструкция по применению, цена, отзывы - Медикаменты, лекарства - Медицинский портал - клиники, медикаменты, врачи, отзывы

Цена на КАРВЕДИЛОЛ-КВ:

Препарат Карведилол-КВ - антигипертензивное, сосудорасширяющее, антиангинальное средство. Неселективный альфа1-, бета1- и бета2-адреноблокатор, без внутренней симпатомиметической активности. Сосудорасширяющее действие обусловлено, главным образом, блокадой альфа1-адренорецепторов. Блокируя бета-адренорецепторы, снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, активность ренина плазмы при этом снижается без задержки выведения жидкости. Снижает артериальное давление, общее периферическое сопротивление сосудов, пред- и постнагрузку на сердце, умеренно уменьшает частоту сердечных сокращений, не влияя на почечный кровоток и функцию почек. Сочетание сосудорасширяющего действия и бета-адреноблокирующих свойств способствует тому, что у больных артериальной гипертензией снижение артериального давления не сопровождается одновременным повышением периферического сопротивления сосудов, как при приеме других бета-адреноблокаторов. Обладает мембраностабилизирующими свойствами.
Является мощным антиоксидантом, устраняющим свободные радикалы кислорода. Не влияет на липидный обмен, в частности на соотношение липопротеидов высокой/низкой плотности, и на содержание в крови ионов калия, натрия и магния.
Антигипертензивный эффект развивается через 2–3 ч после однократного приема и сохраняется в течение 24 ч. При продолжительном лечении максимальный эффект развивается через 3–4 недели. У больных ишемической болезнью сердца оказывает противоишемическое и антиангинальное действие. У больных с нарушениями функции левого желудочка и/или недостаточностью кровообращения благоприятно влияет на гемодинамические показатели, повышая фракцию выброса левого желудочка и уменьшая его размеры, снижает конечный систолический и конечный диастолический объемы, а также периферическое и легочное сопротивление, увеличивает толерантность к физической нагрузке. Фракция выброса и сердечный индекс при нормальной функции сердца не изменяются. Действие карведилола более выражено у пациентов с тахикардией (частота сердечных сокращений более 82 уд/мин) и низкой фракцией выброса (менее 23%).
Фармакокинетика.
Быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в крови достигается примерно через 1 ч. Биодоступность составляет 25% за счет эффекта «первого прохождения через печень» (60–75%). Прием пищи не влияет на биодоступность и уровень максимальной концентрации, но удлиняет время ее достижения. Связывается с белками плазмы на 98–99%. Интенсивно метаболизируется преимущественно в печени за счет соединения с глюкуроновой кислотой. В результате деметилирования и гидроксилирования образуются три метаболита с выраженным бета-блокирующим и антиоксидантным действием. Объем распределения составляет около 2 л/кг и увеличивается при нарушении функции печени. Проходит через плацентарный барьер, выделяется в грудное молоко. Период полувыведения карведилола — 6–10 ч, плазменный клиренс — около 590 мл/мин. Экскретируется, в основном, с желчью, небольшая часть дозы выводится в виде метаболитов почками.
При нарушении функции печени объем распределения увеличивается на 80%. При циррозе печени биодоступность повышается в 4 раза, а максимальная концентрация в плазме крови — в 5 раз. У пожилых больных концентрация карведилола в плазме крови на 50% выше, чем у молодых. Нарушение функции почек не сопровождается кумуляцией карведилола. Практически не выводится при гемодиализе.

Показания к применению:
Показаниями к применению препарата Карведилол-КВ являются: артериальная гипертензия (в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами), стабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность (I–III стадии по NYHA) в комбинации с диуретиками, дигоксином и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Способ применения:
Карведилол-КВ назначают взрослым независимо от приема пищи. Доза и продолжительность лечения определяется индивидуально врачом в зависимости от заболевания, переносимости и эффективности терапии. При недостаточности кровообращения лучше принимать во время еды, чтобы замедлить всасывание и уменьшить риск ортостатических реакций. Таблетку глотают, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.
Артериальная гипертензия. Начальная доза обычно составляет 12,5 мг 1 раз в сутки в течение первых 2 дней (дозу можно разделить на два приема по 6,25 мг), что уже может обеспечить необходимый эффект. При необходимости дозу можно увеличить через 2 дня до 25 мг 1 раз в сутки, затем с интервалом не менее двух недель до 50 мг в сутки, однократно или за 2 приема (утром и вечером по 25 мг). Максимальная суточная доза — 50 мг.
Стенокардия. Начальная доза обычно составляет по 12,5 мг 2 раза в сутки в течение первых 2 дней, затем по 25 мг 2 раза в сутки (утром и вечером). При необходимости дозу можно увеличить с интервалами не менее двух недель до максимальной суточной дозы 100 мг, разделенной на 2 приема. Для больных пожилого возраста максимальная суточная доза составляет 50 мг, разделенная на 2 приема.
Хроническая сердечная недостаточность. Дозу подбирают индивидуально, проводя тщательное мониторирование состояния пациента. Пациент должен находиться под постоянным наблюдением в первые 2–3 ч после первого приема препарата и после приема увеличенной дозы. Дозы дигоксина, диуретиков и ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов должны быть зафиксированы до назначения препарата. Рекомендованная начальная доза обычно составляет 6,25 мг 1 раз в сутки. При хорошей переносимости и необходимости в повышении дозы, ее увеличивают с интервалами не менее двух недель до 6,25 мг два раза в сутки, затем — до 12,5 мг два раза в сутки, после чего — до 25 мг два раза в сутки. Для пациентов с массой тела меньше 85 кг максимальная суточная доза составляет 50 мг в два приема, для пациентов с массой тела более 85 кг — 100 мг в два приема.

Побочные действия:
Препарат Карведилол-КВ. как правило, хорошо переносится. Редко могут наблюдаться: со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия,ортостатическая гипотензия, стенокардия, атриовентрикулярная блокада, прогрессирование недостаточности кровообращения (похолодание конечностей), прогрессирование сердечной недостаточности, отеки нижних конечностей. Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, мышечная слабость (как правило, в начале лечения), депрессия, расстройства сна, парестезии. Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, боли в животе, диарея или запор, повышение уровня печеночных трансаминаз. Со стороны обмена веществ: гипергликемия, увеличение массы тела, гиперхолестеринемия. Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения. Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспастические реакции у предрасположенных больных. Аллергические реакции: экзантема, зуд, кожные высыпания, появление и/или обострение псориаза, чихание, заложенность носа; очень редко — анафилактоидная реакция.
Прочие: очень редко — обострение синдрома «перемежающейся» хромоты, синдрома Рейно, боли в конечностях, нарушение мочеиспускания и/или функции почек, гриппоподобный синдром, уменьшение слезовыделения, проявление латентно текущего сахарного диабета или усиление его симптоматики.

Противопоказания :
Противопоказаниями к применению препарата Карведилол-КВ являются: повышенная индивидуальнаячувствительность к компонентам препарата, артериальная гипотензия, декомпенсированная сердечная недостаточность, выраженная брадикардия (менее 50 уд/мин), атриовентрикулярная блокада II и III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма), синдром слабости синусового узла, кардиогенный шок, хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, выраженные нарушения функции печени, метаболический ацидоз. Беременность, период грудного вскармливания, детский возраст (до 18 лет).

Беременность :
Препарат Карведилол-КВ противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Карведилол-КВ нельзя применять, если пациент получает внутривенные введения верапамила, дилтиазема, антиаритмических средств (особенно 1 класса).Потенцирование эффекта наблюдается при одновременном приеме с антигипертензивными средствами, нитратами и антиаритмическими препаратами. Препараты, снижающие содержание катехоламинов (резерпин, ингибиторы моноаминоксидазы), и клонидин повышают риск развития артериальной гипотензии и брадикардии. Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) усиливают, а индукторы (фенобарбитал, рифампицин) — ослабляют эффекты карведилола. Одновременное применение с алкалоидами спорыньи ухудшает периферическое кровообращение. При применении с сердечными гликозидами (дигоксином), верапамилом и дилтиаземом возможно нарушение атриовентрикулярной проводимости, редко с гемодинамическими нарушениями. Карведилол повышает содержание дигоксина и циклоспорина в крови, что требует коррекции их доз. Общие анестетики усиливают отрицательный инотропный и гипотензивный эффекты карведилола. Карведилол может потенцировать действие инсулина и пероральных гипогликемических средств, маскируя симптомы гипогликемии (особенно тахикардию), что требует регулярного контроля уровня глюкозы в крови.

Передозировка :
Симптомы передозировки препарата Карведилол-КВ. резкая артериальная гипотензия (систолическое давление 80 мм рт.ст. и ниже), брадикардия (менее 50 уд/мин), кардиогенный шок, нарушение дыхательной функции (бронхоспазм), недостаточность кровообращения, судороги, остановка сердца. Лечение: в течение первых часов — индукция рвоты и промывание желудка, далее — контроль и коррекция жизненно важных показателей в отделении интенсивной терапии. Поддерживающая терапия: при выраженной брадикардии — атропин 0,5–2 мг внутривенно; для поддержания сердечной деятельности — глюкагон 1–5 мг (максимальная доза — 10 мг) внутривенно струйно, затем 2–5 мг/час в виде инфузий и/или адреномиметики (орципреналин, изопреналин) 0,5–1 мг внутривенно. При преобладании периферического сосудорасширяющего действия назначают норадреналин в повторных дозах по 5–10 мкг или в виде инфузии 5 мкг/мин. Для купирования бронхоспазма применяют бета2-адреномиметики в виде аэрозоля, при неэффективности — внутривенно или аминофиллин внутривенно. При судорогах — диазепам или клоназепам внутривенно медленно. В тяжелых случаях интоксикации при кардиогенном шоке поддерживающую терапию продолжают достаточно долго, пока не стабилизируется состояние больного и с учетом периода полувыведения карведилола.

Условия хранения:
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

Форма выпуска:
Карведилол-КВ - таблетки .
По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Состав :
1 таблеткаКарведилол-КВ содержит 12,5 или 25 мг карведилола.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, сахароза, повидон, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Дополнительно :
Препарат Карведилол-КВ противопоказан детям в возрасте до 18 лет.
С осторожностью и под контролем врача (особенно в начале лечения и при каждом повышении дозы) препарат следует применять у лиц пожилого возраста, при сахарном диабете (маскирует клинические проявления гипергликемии) и гипогликемии, тиреотоксикозе, окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, атриовентрикулярной блокаде I степени, хронической обструктивной болезни легких, вазоспастической стенокардии Принцметала (может провоцировать приступы), псориазе, нарушениях функций почек, депрессии, миастении, у больных феохромоцитомой (только в сочетании с альфа-адреноблокаторами), при обширных хирургических вмешательствах и общей анестезии, а также на фоне лечения альфа-адреноблокаторами, альфа-адреномиметиками, препаратами наперстянки, диуретиками и/или ингибиторами моноаминоксидазы. В этих случаях лечение следует начинать низкими дозами с последующим медленным повышением до эффективных. В начале лечения или при повышении дозы препарата у пациентов, особенно у пожилых, может отмечаться избыточное снижение артериального давления, особенно при вставании, что требует коррекции дозы.
Пациентам с сердечной недостаточностью рекомендуется принимать препарат во время еды с целью предотвращения ортостатической гипотензии. При появлении у этих пациентов отеков и/или нарастании симптомов сердечной недостаточности следует повысить дозу диуретиков и, при необходимости, уменьшить дозу карведилола вплоть до стабилизации состояния больного. В случае снижения частоты сердечных сокращений до 55 уд/мин препарат следует отменить.
При назначении пациентам с недостаточностью кровообращения, низким артериальным давлением (систолическое артериальное давление менее 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца и/или почечной недостаточностью необходимо контролировать функцию почек, при ее ухудшении — уменьшить дозу или отменить препарат и увеличить дозу диуретиков.
Пациентам с хроническими обструктивными заболеваниями легких с бронхоспастическим компонентом, не получающим противоастматические препараты, карведилол следует назначать только в том случае, если польза его применения превышает потенциальный риск. У лиц с тяжелой аллергией или проходящих курс десенсибилизации карведилол может усилить аллергические реакции. Больным, у которых ранее на фоне лечения бета-блокаторами возникал или обострялся псориаз, препарат можно назначать только после тщательной оценки возможной пользы и риска. Как и другие бета-блокаторы, карведилол может уменьшать выраженность тиреотоксикоза. В случае проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии анестезиолога следует предупредить о предшествующей терапии карведилолом. Пациентам с феохромоцитомой до начала терапии следует назначить альфа-адреноблокаторы. Лица, пользующиеся контактными линзами, должны быть предупреждены о возможности уменьшения слезоотделения. В период лечения следует избегать употребления этанола.
При необходимости одновременного назначения блокаторов «медленных» кальциевых каналов — производных фенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем), а также антиаритмических средств I класса (амиодарон) рекомендуется постоянное мониторирование ЭКГ и артериального давления.
При отмене одновременной терапии с клонидином следует сначала прекратить лечение карведилолом, затем, через несколько дней, отменить клонидин. Карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови и не вызывает изменений показателей теста толерантности к глюкозе у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Терапия должна проводиться длительно и не должна быть резко прекращена, особенно у больных ишемической болезнью сердца из-за возможности ухудшения течения основного заболевания. Рекомендуется в течение 1–2 недель снижать дозу наполовину каждые 3 дня. При прерывании лечения на 2 недели и более возобновлять лечение следует с минимальных доз.
Карведилол нельзя принимать вместе с алкоголем.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. В период лечения следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Ондансетрон - инструкция по применению, аннотация, отзывы

Форма выпуска: Твердые лекарственные формы. Таблетки.

Международное и химическое названия: ondansetron, (3RS)-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-метил]-1,2,3,9-тетрагидро-4Н-карбазол-4-ОН гидрохлорида дигидрат; основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, покрытые оболочкой желтого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, на поперечном срезе видны два слоя; состав: 1 таблетка содержит ондансетрона гидрохлорида дигидрата в пересчете на ондансетрон 4 мг или 8 мг; вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, Opadry II Yellow.

Фармакодинамика. Противорвотное средство. Механизм действия обусловлен конкурентной высокоселективной блокадой центральных и периферических 5НТ3 рецепторов серотонина. Подавляет рвотный рефлекс, устраняя и предупреждая тошноту при применении цитотоксических химиотерапевтических средств, лучевой терапии. в послеоперационный период. При многократном применении замедляет перистальтику и прохождение содержимого по кишечнику.

Фармакокинетика. Препарат хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, биодоступность составляет около 60%, в связи с эффектом «первого прохождения» через печень. Максимальная концентрация ондансетрона в крови достигается через 1,5-1,7 часа. Прием пищи удлиняет период всасывания на 17%, не влияя на максимальную концентрацию. Связывание с белками плазмы - 70-76%.
Основная часть введенной дозы (85-90%) гидроксилируется в печени с участием цитохрома Р450 до соединений индольного цикла, а затем конъюгирует с глюкуроновой и серной кислотами. Общий объем распределения составляет 1,9 л/кг, период полувыведения в зависимости от возраста - от 3,5 до 5,5 часа, общий клиренс - 5,9 мл/(мин*кг). Препарат экскретируется из организма почками, при этом 5% введенной дозы выводится в неизмененном виде. Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его многократном приеме.
У детей, а также у лиц с поражениями печени уменьшается общий клиренс, у пациентов преклонного возраста увеличивается период полувыведения и общий клиренс препарата. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) снижены системный клиренс и объем распределения ондансетрона, результатом чего является клинически незначимое небольшое увеличение периода полувыведения препарата. У женщин уровень максимальной концентрации и биодоступность препарата выше, а клиренс и уровень распределения ниже, чем у мужчин

Профилактика и устранение тошноты и рвоты при цитотоксической химиотерапии (первоначальные и повторные курсы, включая использование высоких доз цисплатина) и лучевой терапии (облучение всей поверхности тела, частичное однократное высокодозное или ежедневное облучение абдоминальной области) в онкологии. Профилактика и устранение тошноты и рвоты в послеоперационный период в общей хирургии, офтальмологии и др.

При проведении цитостатической терапии режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от степени выраженности рвотной реакции.
Умеренная эметогенная химиотерапия и лучевая терапия
Взрослым и детям старше 12 лет внутрь назначают: первоначально 8 мг за 1-2 часа до начала противоопухолевой терапии с последующим приемом еще 8 мг через 8-12 часов. Для профилактики поздней или длительной тошноты и рвоты после первых 24 часов применение препарата следует продолжить по 8 мг каждые 12 часов. При частичном высокодозовом облучении абдоминальной области назначают по 8 мг каждые 8 часов. Препарат принимают в течение всего курса химио- и лучевой терапии, а также 1-2 дня (при необходимости - 3-5 дней) после ее окончания.
Высокоэметогенная химиотерапия
Взрослым и детям старше 12 лет внутрь назначают 24 мг ондансетрона (одновременно с дексаметазоном фосфатом) за 1-2 часа до начала химиотерапии. Для профилактики поздней рвоты в последующие дни по 8 мг 2 раза в сутки в течение всего курса химиотерапии, а также 5 дней после ее окончания.
При химиотерапии у детей 4-12 лет внутрь назначают: первоначально по 4 мг 3 раза в сутки (за 30 минут до начала курса, затем через 4 и 8 часов). Для профилактики поздней рвоты назначают по 4 мг каждые 8 часов 1-2 дня, затем по 4 мг 2 раза в сутки в течение всего курса, а также 5 дней после его окончания.
Послеоперационная тошнота и рвота
Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 16 мг за 1 час до анестезии. Детям до 12 лет не назначают.
Максимальная суточная доза ондансетрона составляет 32 мг, для пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени – 8 мг.

В период лечения Ондансетроном кормление грудью необходимо прекратить.
При очень выраженной рвотной реакции в результате химиотерапии эффективность препарата можно повысить путем разового внутривенного введения глюкокортикоидов (например 20 мг дексаметазона натрия фосфата) до начала химиотерапии.
С осторожностью назначать пациентам, имеющим в анамнезе реакции гиперчувствительности к другим селективным антагонистам серотониновых 5НТ3-рецепторов. С осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением применять препарат при лечении пациентов с признаками подострой непроходимости кишечника.

Со стороны центральной нервной системы: головная боль. головокружение. спонтанные двигательные расстройства, приступы судорог. угнетение центральной нервной системы, парестезии. слабость, экстрапирамидная симптоматика, обморок;
со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение жара и прилива крови к лицу, аритмия. тахикардия или брадикардия. гипотензия или гипертензия;
со стороны пищеварительной системы: запор. диарея. икота. сухость во рту, транзиторное увеличение активности аминотрансфераз, недостаточность функции печени;
аллергические реакции: крапивница. бронхоспазм, в единичных случаях – анафилактические реакции;
прочие: кашель. боли в грудной клетке (ангинозного типа).

Одновременное применение ингибиторов микросомальных печеночных ферментов системы цитохрома Р450 может увеличивать время полувыведения и снижать общий клиренс препарата.
При одновременном применении с индукторами микросомальных печеночных ферментов системы цитохрома Р450 (барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глютетимид, гризеофульвин, закись азота, папаверин, фенилбутазон, фенитоин, гидантоины, рифампицин, толбутамид и др.) возможно снижение клинической эффективности препарата.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; беременность (особенно I триместр); период лактации; детский возраст: при химио- и лучевой терапии - до 4 лет, при анестезии - до 12 лет; недостаточность функции печени, хирургические операции на брюшной полости.

При передозировке возможно обострение симптомов, описанных в разделе «Побочное действие».
Лечение: отмена препарата и симптоматическая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций. Специфического антидота нет.

Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности - 2 года.

Способ получения 9- 3-(3, 5-цис-диметилпиперазин)-пропил - карбазола или его соли, или сольвата его соли

° ° гос уды ствянный комитат ссс1 по дялАм изон ятяний и открытий (21) 2836304/3213172/23"04 (22) 09.12.80 (23) 31. 10. 79 (46) 23.04.83. Бюл. и 15 (72) Мортон Харфенист и Чарльз Томас Джойнер (США) (71) Дзе Велкам фаундейшн Лимитед (Великобритания) (53) 547,759 ° 32.07(088,8) (56) 1. Вейганд-Хильгета. Методы эксперимента в органической химии.

М. "Химия", 1968. с. 485. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9 3"(315 ЦИС

ИЛИ ЕГО СОЛИ, ИЛИ СОЛЬВАТА ЕГО СОЛИ.

„.SU„„1014469 А (57) 1, Способ получения 9-H-(3,5-цис-диметилпиперазин)-пропил карбазола или его соли, или сольвата его: соли, отличающийся тем,что 3-(9- карбазолил)пропаналь подвергают взаимодействию с 3,5-цис-диметилпиперазином с одновременным восстановлением цианборгидридом натрия и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или в виде сольвата его соли, 2, Способ по и. 1, о т л и ч аю шийся тем, что целевой продукт выделяют в виде его соли с соляной кислотой.

Изобретение относится к области получения новых производных карбазольного ряда, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. 5

Известно получение аминов взаимодействием аминов с альдегидами в приаутствии соответствующего BoccoaioaeTa 1.13, Целью изобретения является разработка на основе известного метода. способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, 15 что согласно способу получения 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропил) карбазола или его соли, или сольвата его соли, заключающемуся B том, что

3-(9-карбазолил)пропаналь подверга- 20 ют взаимодействию с 3.,5-цис-диметилпиперазином с одновременнь1м восстановлением цианборгидридом натрия и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или в виде 25 сольвата его соли °

Кроме того, целевой продукт выделяют в виде соли с соляной кислотой, Пример. 1. Получение 9- Г3-(цис.

-3,5-диметил-1-пипераэинил)пропил щ карбазол моногидрохлорида. а) 9-(3,3-Диэтоксипропил)карба-. зол.

Раствор карбазола 50,1 г (0,3 моль) в 300 мл диметилформамида медленно добавляют к суспензии 17.28 г

35 (0,36 моль) (50/) гидрида натрия в .в 225 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, К этой сме40 си добавляют 2 г (0,04 моль) иодида натрия, после чего 60 мл (0,36 моль)

З-хлорпропанальдиэтилацеталя, который добавляют по каплям в течение

15 мин, Смесь нагревают при 70 C в течение 3 ч, позволяют охладиться и

45 вливают в 1,80 л воды. Водную смесь экстраглруют гексаном (4 600 мл) и отбрасывают. Экстракты соединяют и высушивают над сульфатом натрия, После концентрирования растворителя

54,1 г (614) 9-(3,3-диэтоксипропил) карбазол осажденный отфильтровывают и сушат под вакуумом. Температура плавления 57-58 С. в) 3-(9-Карбазолил) пропаналь. 55

Раствор 30 г (0,1 моль) 9-(3,3-диэтоксипропил) карбазола и 5 г (0,02 моль) пиридинтолилсульфонила в 500 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, позволяют охладиться и летучие продукты удаляют при пониженном давлении (l5 мм рт.ст. 40 С). Загружают свежий ацетон (500 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч ° Процесс выпаривания и повторной загрузки повторяют. После дополнительного кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч, летучие продукты удаляют и к осадку добавляют

500 мл эфира. Закристаллизованный пиридинтолилсульфонил отфильтровывают и фильтрат выпаривают до образования вязкого масла, которое затвердевает при растирании с 150 мл гексана. Белое твердое вещество было отфильтровано и высушено при пониженном давлении с получением 17,4 r (77У.) 3-(9-карбазолил)пропаналя с температурой плавления 78,5-79,5 С. с) 9 (3 (цис-3,5-Диметил-1-пипераэинил) пропил)карбазол моногидрохлорид.

Раствор 2,6-цис-диметилпиперазина (2,25 г, 20 ммоль) в 75 мл метанола доводят до рН 5,1 метанольным раствором хлористого водорода. Твердый

3-(9- карбаэолил)пропаналь (4,0 r, 18 ммоль) и цианборгидрид натрия (1,15 г, 18 ммоль) добавляют в быстрой последовательности к перемешиваемому раствору аминной соли, После 2 ч полученный осадок отфильтровывают, промывают 10 мл холодного метанола и

25 мл эфира и высушивают при пониженном давлении с получением 2,5 г (39М

9-(3-(цис-3,5-диметил-1-пиперазинилу пропил) карбаэол моногидрохлорида с температурой плавления 307-309 С.

Вычислено, У. С 70,47; H 7,89;

Найдено, у: С 70,21; Н 7,92;

Пример 2, Получение 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропил) карбаэола.

9-(3-(3,5-Диметилпипераэино)пропил)карбаэол дигидрохлорид полугидрат (150 г), безводный этанол, содержащий около 5l метанола (680 мл), воду (275 мл) и 10 н. раствор гидрата окиси натрия (79 мл) смешивают и нагревают до получения раствора, К горячему раствору постепенно добавляют воду (500 мл) и оставляют мед14469 ф з 10 ленно остыть до комнатной температуры, Смесь дополнительно охлаждают до

О C в течение 1 ч, затем фильтруют, о

Продукт промывают тщательно водой и высушивают, что дает 9 1- (3,5-цис-диметилпиперазино) пропил!карбазол (110 г, 923 от теории), т.пл, 107-109 С, Вычислено, 3: С 78,46; Н 8,47;

С НдЧ, Найдено, б: С 78,43; Н 8,46;

Пример 3, 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино) пропил) карбазол моногидрохлорид.

9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино) пропил) карбазол дигидрохлорид полугидрат (5 г) по примеру 1 растворяют в воде (250 мл), и раствор нейтрализуют до рН=7 посредством 5 н, раствора гидрата окиси натрия. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают при пониженном давлении, что дает 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропил) карбазол моногидрохлорид (3,7 г), т.пЛ. 309-311 С (с разложением), у которого имеются следующие данные элементарного анализа:

Вычислено, Ф: С 70,47; Н 7,89;

l-l P,С видено, r. С 70,53; H 7,93;

N 11,69; С! 9 83, Пример 4. 9-ГЗ (3 5 цис-диметилпиперазино) пропил)карбазол малеат.

9-ЕЗ- (3,5-цис-диметилпиперазино) пропил)карбазол (lI г) по периметру 4 растворяют в теплом ацетоне (71,мл); Малеиновую кислоту (3,7 г) добавляют постепенно, остерегаясь образования осадка. Полученную суспензию перемешивают при нагревании обратного холодильника 10 мин. Собранный осадок промывают ацетоном, затем перекристаллизовывают из воды, что дает 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропил.1карбазол-малеат (!0,5 г), т.пл. 162- 163 С (разложение), у которого имеются данные элементарного анализа.

Вычислено, б: С 68,63; Н 7,14;

«4, 04 аидено, i: С 68,91; Н 7,25;

N 9,74, Пример 5. 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропил) карбазол 3/4 сукцинат, S

9-(3-(3,5-ци с-ди метилпиперазино) пропил! карбазол (10 г) по примеру

2 растворяют в теплом продукте ЗА (этанол, содержащий около 54 метанола - 50 мл) и постепенно добавляют янтарную кислоту (3,8 r), Смесь перемешивают и нагревают при действии обратного холодильника 1О мин, после чего охлаждают до 5 С. Продукт собирают фильтрованием и кристаллизуют из смеси с водой (95:5 по объему на объем), что дает 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропил)карбазол 3/4 сукцинат (10>4 г> т.пл. 175>5-!76,5 С (стехиометрия подтверждена данными ядерного магнитного резонанса), который имеет следующие данные элементарного анализа:

Вычислено, Ф: С 70,30; Н 7,74;

Найдейо, 1: С 70,?1; Н 7,71; N 10,20.

Пример 6. Цис-9-(3"(3>5 ди метилпиперазинил)пропил)карбазол ацетат на одну четвертую часть гидрат, К 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропил)карбазолу (10 г),по примеру

2, растворенному в горячем толуоле (70 мл), добавляют уксусную кислоту (2,0 мл). Смесь перемешивают и охлаждают до 2 С, Полученный продукт собирают фильтрованием, промывают циклогексаном (35 мл> и высушиваютпри пониженном давлении, что дает цис-9-ЕЗ-(3,5-диметилпиперазинил) пропил)карбазол ацетат на одну четверть гидрат (10,4 г), т.пл, 144-146 С, который характеризуется данными элементарного анализа:

Вычислено, Ф: С 71,56; Н 8,22; и 10,88.

Ю Ц 3 2, Наидено, l: С 71,57; H 8,08; и 10,84, Пример 7. цис 9 ЕЗ (3,5-Лиметилпиперазинил> пропил) карбазол сульфат моногидрат.

К цис-9- t 3-(3, 5-Aeiaoeeneia?aceiee> пропил) карбазолу (10 г),по примеру

2, растворенному в теплом ацетоне (100 мл),постепенно добавляют при перемешивании раствор серной кислоты (3,05 r) в воде(5 мл), что сопровождается немедленным выпадением осадка. Суспензию перемешивают при действии обратного холодильника 10 мин, затем охлаждают до 20 C Продукт собирают фильтрованием и промывают ацетоном 20 мл). Продукт повторно взму0144 и5 1 чивают в воде (70 мл), фильтруют, промывают ацетоном (40 мл) и высушивают при пониженном давлении, Получают цис-9-(3-(3,5-диметилпиперазиния) пропил)карбазол сульфат моногидрат (12,9 г), т.пл. 243-246 С (с раз ложением), который характеризуется данными элементарного анализа, Вычислено, Ф: С 57>46; Н 7,14; и 9,60.

Найдено. С,57,75; Н 7,10;

N 9,47, "Карбазол", их соли, приемлемые в фармацевтическом отношении, и сольваты таких солей, пригодных для фармацевтического применения, употребительны для лечения психозов и агрессивных состояний у людей. Например, "карбазол" полезен для профилактики и лечения шизофрении, маниакальных или старческих психических заболеваний, инволюционных или органических психозов, а также депрессивных психозов.

Кроме того, "карбазол". можно применять для профилактики и лечения агрессивного поведения, Такое поаедение может быть связано с другими расстройствами, такими как нарушения психической деятельности, также у детей, явления проеобладания внутренней жизни (аутизм) и черезмерная двигательная деятельность.

"Карбазол", erq пригодные в фармацевтическом отношении соли и сольваты усиливают действие двигательной активности d-амфетамина, являюще cR свойством, проявляемым большинством трициклических возбуждающих средств. Такое усиление действия амфетамина наводит на мысль о том, что

"карбазол" может обладать возбуждающиM действием для человека.

Дополнительное применение "карбазола", его пригодных в фармацевтическом отношении солей и сольватов таких солей производится при лечении симптомов агрессивного поведения. Такие симптомы могут проявляться у пациентов, страдающих умственной отсталостью и/или у пациентов с расстройствами нормального поведения. Примерами других психических заболеваний в данном случае служат агрессивные состояния в связи с эпи- лепсией, острые и хронические комплексы нарушений деятельности мозга органического происхождения, алкого69 6 лизи, привычка в приему наркотиков, а также другие формы агрессивного поведения известного и неизвестного происхождения.

Соединение "карбазол", его пригодные в фармацевтическом отношении соли и сольваты таких пригодных фармацевтически солей вводят с лечебной целью млекопитающим, например людям, предпочтительно путем приема через рот при дозировке от 1 до

30 мг/кг (считая на основание) веса тела пациента, подвергавшегося лечению от агрессивного поведения и/или психоза, При приеме через рот наиболее предпочтительно проводить лечение при дозировке 2-5 Mr/кг ° Соединение

"карбазол", его пригодные в фармацевтическом отношении соли и сольваты предпочтительно давать три раза в сутки при укаэанных выше дозировке и обстоятельствах.

Для внутримышечного введения размер дозы обычно составляет половину предназначенной для приема внутрь. Например,при лечении шизофрении, подходящая дозировка должна бы быть в пределах от 1 до 15 мг/кг, наиболее предпочтительно от 2 до 5 мг/кг. Примером целой единичной дозировки служит весовое количество от 60 до 900 мг °

Удобно дозу для однократного применения давать в качестве лекарства один или большее число раэ в сутки, например, в виде одной или нескольких таблеток, из которых каждая содержит от 10 до 300, удобнее 60 мг "карбазола", его фармацевтических солей или их сольватов. Таблетки при >имают 3 раза в сутки.

Хотя для медицинского применения

"карбазол или его соль можно давать непосредственно в виде химического соединения, предпочтительнее использовать их совместно с приемлемым носителем в составе лекарственной рецептуры. Разумеется, носитель должен быть приемлемым иэ соображений совместимости с другими составными частями рецептуры, не оказывая вредного влияния на пациента, принимающего лекарство. Носителем может служить твердое вещество, или жидкость, или смесь твердых и жидких веществ. Желательно, "карбазол" или его соль вводить в состав смеси, предназначенной для однократного применения, например в виде таблетки, капсулы или облатки для приема лекарств в случае

7 10144 приема внутрь,или же в в виде суппозитория, вводимого в прямую кишку. В составе рецептур по изобретению могут содержаться и другие вещества, активные в фармацевтическом отношении. Сос- 5 тавы можно готовить в виде лекарственных рецептур с помощью любых технических приемов, хорошо известных в фармацевтике и состоящих преимущественно в смешении составных частей. 1о

Например, таблетки можно готовить гранулированием, измельчением, перемешиванием, применяя нанесение покрытия, размалывание, переливание при смешении, прессование, формование. 15

Составы для однократного применения, вводимые через прямую кишку или минуя желудочно-кишечный тракт обычно содержат от 5 до 75 мг "карбазола" в виде основания или пригод- 2О ной в фармацевтическом отношении соли или ее сольвата в пересчете на основание, Для приема внутрь. соединения в форме тонкого порошка или гранул, могут. содержать также разбавители, диспергирующие, и поверхностно-активные вещества и могут даваться пациенту для проглатывания с водой или сиропом. Для приема в капсулах или облатках соединения берут в сухом виде, или же в виде водной,или неводной суспензии, если возможно включать суспендирующее „средство.

При изготовлении таблеток целесообразно брать за основу гранулы

35 активного компонента с разбавителем, затем прессовать, ползуясь связующими и "смаэывающими" средствами, облегчающими удаление таблеток гнезд

40 пресс-формы, В случае суспензии в воде, сиропе или масле, или в эмульсии, состоящей из воды и масла возможно также добавление вкусовых и ароматических веществ, также консервирующих, загущающих и эмульги45 рующих средсв. Гранулы или таблетки могут иметь покрытие, а таблетки, кроме того, иметь бороздки, облегчающие разделение таблетки на части.

Для подкожного введения < пос редством внутримышечной, внутривенной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции), "карбазол" предпочтительно в виде пригодной в фармацевтичесKopl отношении. соли или гидрата может содержаться в ампуле для однократного применения,или во флаконе для многократного применения. Растворы для инъекций в водной или неводной среде могут содержать антиоксиданты, буферные вещества, средства, задерживающие рост микробов,и растворенные вещества, придающие соединениям иэотонические свойства по отношению к крови, далее "карбазол" предпочтительно в виде фармацевтически пригодной соли или гидрата может вводиться в состав водной или неводной суспенэий совместно с суспендирующими средствами и загустителями ° Растворы для инъекций, предназначенные для немедленного применения, также суспенэии, могут готовиться из стерильных порошков, гранул или таблеток, которые могут содержать разбавители, диспергирующие и поверхностно-активные вещества, связывающие и смазывающие средства.

"Карбазол", его пригодные в фармацевтическом отношении соли и приемлемые фармацевтически сольваты таких солей могут также присутствовать в виде составов, образующих "депо", и для постепенного рассалывания.

Из составов подобного рода, известных в фармацевтической технике, активная составная часть (лекарство) высвобождается в течение продолжительного промежутка времени, пока лекарственный состав продолжает находиться в теле пациента, принявшего лекарство. Такие составы в форме, например, инъекций длительного действия выгодны при врачевании людей ° Примером служат психические заболевания, такие как шизофрения, при предписанном медикаментозном лечении которой, например таблет" ками, частота приема их становится неприемлемо высокой, ) В области ветеринарной медицины, "кароазол, его пригодные фармацевтические соли и приемлемые в фармацевтическом отношении сольваты таких солей имеют особое применение и ценность для лечения агрессивных состояний у млекопитающих животных, распознаваемых по проявлению агрессивных признаков, в частности у собак, свиней, лошадей и крупного рогатого скота ° В этих случаях введение лекарственног.о препарата практично производить укаэанным выше образом, Особенно выгодны для ветеринарного применения составы, обраТаблиц а 1

Действие, препятствующее агрессивному поведению